tert-butyl ((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-amino-2-(((R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate | 1613552-03-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: tert-butyl ((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-amino-2-(((R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate
• 英文别名: A 410099.1, amine-Boc；tert-butyl N-[(2S)-1-[[(1S)-2-[(2S,4S)-4-amino-2-[[(1R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-cyclohexyl-2-oxoethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-N-methylcarbamate
• CAS: 1613552-03-6
• 化学式: C₃₂H₄₉N₅O₅
• 分子量: 583.772
• InChiKey: MQXRDFRHLFKZNZ-JKGXFXTOSA-N

物化性质

• 沸点：
  810.2±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.20±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.69
• 拓扑面积：
  134
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl ((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-amino-2-(((R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate 在 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 5.17h， 生成 (E)-4-(4-(14-(((3S,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)propanamido)-2-cyclohexylacetyl)-5-(((R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)carbamoyl)pyrrolidin-3-yl)amino)-14-oxo-3,6,9,12-tetraoxatetradecyl)piperazin-1-yl)but-2-enoicacid
  参考文献：
  名称：

  [EN] IAP E3 LIGASE DIRECTED PROTEOLYSIS TARGETING CHIMERIC MOLECULES
  [FR] PROTÉOLYSE DIRIGÉE PAR LA LIGASE E3 DE TYPE IAP CIBLANT DES MOLÉCULES CHIMÈRES

  摘要：

  蛋白水解靶向嵌合分子（Protacs）是一种双功能分子，可以同时结合目标蛋白和E3泛素连接酶，从而使连接酶和目标蛋白靠近。这些双功能分子允许有效地将泛素从连接酶复合物转移到目标蛋白，随后被蛋白酶识别并降解。目标蛋白的降解提供了通过有效降低患者细胞中目标蛋白水平来调节的疾病或病况的治疗。本发明提供了包含选择性E3连接酶IAP结合基团（IAP结合基团）作为降解组分的Protac化合物，用于将目标蛋白招募到E3泛素连接酶IAP进行降解。

  公开号：

  WO2016169989A1
• 作为产物：
  描述：

  N-Boc-顺式-4-Fmoc-氨基-L-脯氨酸 在 哌啶 、 盐酸 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 35.0h， 生成 tert-butyl ((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-amino-2-(((R)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)carbamoyl)pyrrolidin-1-yl)-1-cyclohexyl-2-oxoethyl)amino)-1-oxopropan-2-yl)(methyl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  [EN] DIMERIC COMPOUNDS
  [FR] COMPOSÉS DIMÈRES

  摘要：

  揭示了式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z、X、Q和R1如本申请中所述，并且使用这些化合物治疗癌症的方法。

  公开号：

  WO2014090709A1

文献信息

• NOVEL COMPOUNDS
  申请人：GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited

  公开号：US20180134688A1

  公开（公告）日：2018-05-17

  The present invention relates to compounds, compositions, combinations and medicaments containing said compounds and processes for their preparation. The invention also relates to the use of said compounds, combinations, compositions and medicaments, for example as inhibitors of the activity of RIP2 kinase, including degrading RIP2 kinase, the treatment of diseases and conditions mediated by the RIP2 kinase, in particular for the treatment of inflammatory diseases or conditions.

  本发明涉及化合物、组合物、含有该化合物的组合以及药物，以及它们的制备过程。该发明还涉及所述化合物、组合、组合物和药物的使用，例如作为RIP2激酶活性的抑制剂，包括降解RIP2激酶，治疗由RIP2激酶介导的疾病和状况，特别是用于治疗炎症性疾病或状况。
• [EN] BIFUNCTIONAL COMPOUNDS FOR DEGRADING BTK VIA UBIQUITIN PROTEOSOME PATHWAY<br/>[FR] COMPOSÉS BIFONCTIONNELS POUR LA DÉGRADATION DE BTK PAR L'INTERMÉDIAIRE DE LA VOIE DE L'UBIQUITINE-PROTÉOSOME
  申请人：NURIX THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021091575A1

  公开（公告）日：2021-05-14

  The present invention relates to compounds of formula (I) useful for degrading BTK via a ubiquitin proteolytic pathway. The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions comprising said compounds and methods of using the compositions in the treatment of various disease, conditions, or disorders.

  本发明涉及一种通过泛素蛋白酶途径降解BTK的化合物（I）的公式，还提供包含所述化合物的药学上可接受的组合物以及使用这些组合物治疗各种疾病、状况或障碍的方法。
• [EN] CONJUGATES COMPRISING RIPK2 INHIBITORS<br/>[FR] CONJUGUÉS COMPRENANT DES INHIBITEURS DE RIPK2
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2017182418A1

  公开（公告）日：2017-10-26

  The present invention relates to compounds, compositions, combinations and medicaments containing said compounds and processes for their preparation. The invention also relates to the use of said compounds, combinations, compositions and medicaments, for example as inhibitors of the activity of RIP2 kinase, including degrading RIP2 kinase, the treatment of diseases and conditions mediated by the RIP2 kinase, in particular for the treatment of inflammatory diseases or conditions.

  本发明涉及化合物、组合物、组合物和含有所述化合物的药物以及其制备方法。该发明还涉及所述化合物、组合物、组合物和药物的用途，例如作为RIP2激酶活性的抑制剂，包括降解RIP2激酶，用于治疗由RIP2激酶介导的疾病和症状，特别是用于治疗炎症性疾病或症状。
• Targeting IRAK4 for Degradation with PROTACs
  作者：Joao Nunes、Grant A. McGonagle、Jessica Eden、Girieshanie Kiritharan、Megane Touzet、Xiao Lewell、John Emery、Hilary Eidam、John D. Harling、Niall A. Anderson

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.9b00219

  日期：2019.7.11

  design and synthesis of an IRAK4 Proteolysis Targeted Chimera (PROTAC). We show that IRAK4 degradation induced by compound 9 leads to the inhibition of multiple cytokines in PBMCs. However, in IL-1β stimulated human dermal fibroblasts, inhibition of IL-6 and TNF-α release was not observed despite IRAK4 degradation. Nonetheless, the possibility of targeting both IRAK4 kinase and scaffolding function could

  白细胞介素1受体相关激酶4（IRAK4）是先天免疫的关键介质。IRAK4过度激活与几种自身免疫性疾病有关。迄今为止，已经开发出许多IRAK4抑制剂来阻止蛋白质的激酶活性，并且达到了最先进的II期临床试验。然而，一些报道表明激酶活性在某些细胞类型中与疾病无关，因此除IRAK4激酶活性外，去除支架信号可能会提供更好的治疗效果。在这里，我们描述了IRAK4蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的设计和合成。我们表明化合物9诱导IRAK4降解导致抑制PBMC中的多种细胞因子。然而，在IL-1β刺激的人皮肤成纤维细胞中，尽管IRAK4降解，但未观察到IL-6和TNF-α释放的抑制作用。尽管如此，同时靶向IRAK4激酶和支架功能的可能性可能会导致新的治疗机会，以治疗自身免疫性疾病，炎性疾病和肿瘤性疾病。
• Hi-JAK-ing the ubiquitin system: The design and physicochemical optimisation of JAK PROTACs
  作者：Rishi R. Shah、Joanna M. Redmond、Andrei Mihut、Malini Menon、John P. Evans、John A. Murphy、Michelle A. Bartholomew、Diane M. Coe

  DOI：10.1016/j.bmc.2020.115326

  日期：2020.3

  and there are no reports of a successful PROTAC strategy being deployed against this class of proteins. JAK PROTACs from two distinct JAK chemotypes were designed, optimising the physicochemical properties for each template to enhance cell permeation. These PROTACs are capable of inducing JAK1 and JAK2 degradation, demonstrating an extension of the PROTAC methodology to an unprecedented class of protein

  PROTAC最近已成为一种新的药物发现范例。他们可以劫持现有的生物机械，以催化方式选择性降解目标蛋白质。在这里，我们描述了一组针对近端膜结合蛋白的Janus激酶家族（JAK1，JAK2，JAK3和TYK2）的新型PROTAC的设计，优化和生物学活性。JAK家族蛋白由于其与细胞因子受体的细胞质尾部相关联而显示出膜定位，并且没有报道针对这种蛋白部署成功的PROTAC策略的报道。设计了两种不同的JAK化学型的JAK PROTAC，优化了每种模板的理化特性，以增强细胞渗透性。这些PROTAC能够诱导JAK1和JAK2降解，展示了将PROTAC方法扩展到前所未有的蛋白质目标类别的方法。探索了许多已知的连接酶结合剂，发现带有凋亡蛋白（IAP）配体抑制剂的PROTAC诱导的JAK降解明显超过Von Hippel-Lindau（VHL）和Cereblon（CRBN）PROTAC。另外，阐明了JAK PRO