methyl (2R,4R)-4-hydroxy-1-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)sulfonylpyrrolidine-2-carboxylate | 247058-73-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: methyl (2R,4R)-4-hydroxy-1-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)sulfonylpyrrolidine-2-carboxylate
• CAS: 247058-73-7
• 化学式: C₁₇H₁₈N₂O₆S
• 分子量: 378.406
• InChiKey: JPSAEOBEKUSRDI-MLGOLLRUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  114
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl (2R,4R)-4-hydroxy-1-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)sulfonylpyrrolidine-2-carboxylate 在 sodium azide 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 (2R,4S)-4-Azido-1-[4-(pyridin-4-yloxy)-benzenesulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester
  参考文献：
  名称：

  衍生自功能化的4-氨基脯氨酸的新型异羟肟酸酯基质金属蛋白酶抑制剂的开发。

  摘要：

  从氨基脯氨酸支架制备了一系列异羟肟酸酯，并测试了其作为基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂的功效。据报道该系列的详细SAR是针对MMP家族中的5种酶，许多抑制剂（例如化合物47）具有广谱活性，某些酶具有亚纳摩尔的效力。分子P1'部分的修饰在影响MMP家族内的效能和选择性方面起着关键作用。如化合物48-50所示，在分子的该区域中的长链脂族取代基倾向于增加对MMP-3的效力而降低对MMP-1的效力，而如化合物52中的芳族取代基产生广谱抑制作用。该数据基于X射线晶体数据也被合理化。虽然体外经口吸收似乎不太可预测，但随着更长和更多亲水性取代基的出现，吸收率往往会降低。最后，使用骨关节炎的大鼠模型评估这些化合物的功效，并在它们的药代动力学和体内功效之间建立了直接联系。

  DOI：

  10.1021/jm000246e
• 作为产物：
  描述：

  顺式-4-羟基-D-脯氨酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 氯化亚砜 、 三乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 28.0h， 生成 methyl (2R,4R)-4-hydroxy-1-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)sulfonylpyrrolidine-2-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  衍生自功能化的4-氨基脯氨酸的新型异羟肟酸酯基质金属蛋白酶抑制剂的开发。

  摘要：

  从氨基脯氨酸支架制备了一系列异羟肟酸酯，并测试了其作为基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂的功效。据报道该系列的详细SAR是针对MMP家族中的5种酶，许多抑制剂（例如化合物47）具有广谱活性，某些酶具有亚纳摩尔的效力。分子P1'部分的修饰在影响MMP家族内的效能和选择性方面起着关键作用。如化合物48-50所示，在分子的该区域中的长链脂族取代基倾向于增加对MMP-3的效力而降低对MMP-1的效力，而如化合物52中的芳族取代基产生广谱抑制作用。该数据基于X射线晶体数据也被合理化。虽然体外经口吸收似乎不太可预测，但随着更长和更多亲水性取代基的出现，吸收率往往会降低。最后，使用骨关节炎的大鼠模型评估这些化合物的功效，并在它们的药代动力学和体内功效之间建立了直接联系。

  DOI：

  10.1021/jm000246e

文献信息

• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Matrix Metalloproteinase Inhibitors Derived from a Modified Proline Scaffold
  作者：Menyan Cheng、Biswanath De、Neil G. Almstead、Stanislaw Pikul、Martin E. Dowty、Charles R. Dietsch、C. Michelle Dunaway、Fei Gu、Lily C. Hsieh、Michael J. Janusz、Yetunde O. Taiwo、Michael G. Natchus、Tomas Hudlicky、Martin Mandel

  DOI：10.1021/jm9904699

  日期：1999.12.1

  The synthesis and structure-activity relationship (SAR) studies of a series of proline-based matrix metalloproteinase inhibitors are described. The data reveal a remarkable potency enhancement in those compounds that contain an sp(2) center at the C-4 carbon of the ring relative to similar, saturated compounds. This effect was noted in compounds that contained a functionalized oxime moiety or an exomethylene at C-4, and the potencies were typically <10 nM for MMP-3 and <100 nM for MMP-1. Comparisons were then made against compounds with similar functionality where the C-4 carbon was reduced to sp(3) hybridization and the effect was typically an order of magnitude loss in potency. A comparison of compounds 14 and 34 exemplifies this observation. An X-ray structure was obtained for a stromelysin-inhibitor complex which provided insights into the SAR and selectivity trends observed within the series. In vitro intestinal permeability data for many compounds was also accumulated.