mibefradil dihydrochloride | 116666-63-8

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 钙通道阻滞剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 四氢化萘
• 英文名称: mibefradil dihydrochloride
• 英文别名: methoxyacetic acid 2(S)-[2-[N-[3-(2-benzimidazolyl)propyl]-N-methylamino]ethyl]-6-fluoro-1(S)-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl ester dihydrochloride；(1S,2S)-2-[2-([3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino)ethyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthyl methoxyacetate dihydrochloride；[1S,2S]-2-[2-[[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino]ethyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthyl methoxyacetate dihydrochloride；(1S,2S)-(2-{[3-(2-benzimidazolyl)propyl]methylamino}ethyl)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthylmethoxyacetate dihydrochloride；Mibefradil hydrochloride；[(1S,2S)-2-[2-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)propyl-methylamino]ethyl]-6-fluoro-1-propan-2-yl-3,4-dihydro-1H-naphthalen-2-yl] 2-methoxyacetate;hydrochloride
• CAS: 116666-63-8
• 化学式: C₂₉H₃₈FN₃O₃*2ClH
• 分子量: 568.559
• InChiKey: UKGWRIXCWLUSJF-OCPPCWRMSA-N

物化性质

• 熔点：
  128℃
• 溶解度：
  H2O：24 mg/mL，可溶

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.69
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  67.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  AI8977250
• 危险标志：
  GHS07
• 危险性描述：
  H302
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338

SDS

1.1 产品标识符
: Mibefradil dihydrochloride hydrate
化学品俗名或商品名
1.2 鉴别的其他方法
Ro 40-5967hydrate
(1S,2S)-2-[2[[3-(2-Benzimidazolylpropyl]methylamino]ethyl]-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-
naphthyl methoxyacetatedihydroc
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
急性毒性, 经口 (类别4)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
危害类型象形图
信号词 警告
危险申明
H302 吞咽有害。
警告申明
预防
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
措施
P301 + P312 如果吞下去了: 如感觉不适，呼救解毒中心或看医生。
P330 漱口。
处理
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: Ro 40-5967hydrate
别名
(1S,2S)-2-[2[[3-(2-Benzimidazolylpropyl]methylamino]ethyl]-6-fluoro-
1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphthyl methoxyacetatedihydroc
: C29H38FN3O3 · 2HCl · xH2O
分子式
: 568.55 g/mol
分子量
成分 浓度
Mibefradil dihydrochloride hydrate
-

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 出示此安全技术说明书给到现场的医生看。
如果吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。 请教医生。
在皮肤接触的情况下
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
在眼睛接触的情况下
用水冲洗眼睛作为预防措施。
如果误服
切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 最重要的症状和影响，急性的和滞后的
头晕, 癫痫, 呕吐, 呼吸不规律, 无力, 疲劳, 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 氯化氢气体, 氟化氢
5.3 救火人员的预防
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步的信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
使用个人防护设备。 防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。 保证充分的通风。 避免吸入粉尘。
6.2 环境预防措施
不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
收集、处理泄漏物，不要产生灰尘。 扫掉和铲掉。 存放在合适的封闭的处理容器内。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 防止粉尘和气溶胶生成。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。一般性的防火保护措施。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制/个体防护
8.1 控制参数
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
根据工业卫生和安全使用规则来操作。 休息以前和工作结束时洗手。
人身保护设备
眼/面保护
带有防护边罩的安全眼镜符合 EN166要求请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟)
检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。
呼吸系统防护
如须暴露于有害环境中,请使用P95型(美国)或P1型(欧盟 英国
143)防微粒呼吸器。如需更高级别防护,请使用OV/AG/P99型(美国)或ABEK-P2型 (欧盟 英国 143)
防毒罐。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味临界值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
熔点/熔点范围: 129.5 - 133.0 °C
f) 起始沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 可燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 相对蒸气密度
无数据资料
m) 相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) 辛醇/水分配系数的对数值
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 化学稳定性
无数据资料
10.3 危险反应的可能性
无数据资料
10.4 避免接触的条件
无数据资料
10.5 不兼容的材料
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半致死剂量(LD50) 经口 - 大鼠 - > 800 mg/kg
皮肤腐蚀/刺激
无数据资料
严重眼损伤 / 眼刺激
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞诱变
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
实验室试验表明有畸胎生成效应
致畸性 - 大鼠 - 经口
对生殖的影响：胚胎植入后死亡率（例如总着床胚胎数中死亡和/或被再吸收的胚胎数）。
对胚胎或胎儿的影响：胎儿毒性（死亡除外，例如矮小胎儿）。 特定发育异常：心血管（循环）系统。
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 误吞对人体有害。
皮肤 如果通过皮肤吸收可能是有害的。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
头晕, 癫痫, 呕吐, 呼吸不规律, 无力, 疲劳, 据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: AI8977250

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模块 12. 生态学资料
12.1 毒性
无数据资料
12.2 持久存留性和降解性
无数据资料
12.3 生物积累的潜在可能性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不利的影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和未回收的溶液交给处理公司。 联系专业的拥有废弃物处理执照的机构来处理此物质。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
污染了的包装物
作为未用过的产品弃置。

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模块 14. 运输信息
14.1 UN编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国（UN）规定的名称
欧洲陆运危规: 无危险货物
国际海运危规: 无危险货物
国际空运危规: 无危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 海运污染物: 否 国际空运危规: 否
14.6 对使用者的特别预防
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

概述

盐酸米贝拉地尔（mibefradil，Posicor，Ro40-5967），也称咪拉地尔，由瑞士罗氏公司研制生产，在欧洲、美国和日本上市。最初适应症为高血压、冠心病心绞痛和心力衰竭。尽管该药物于1997年8月获美国批准上市，但在不到一年的时间里因严重的心律失常风险而被迫撤市，导致研发者与生产者的巨大损失。通过检索其疗效及安全性文献、药品不良反应报告以及药品管理机构的措施，进行简要回顾和分析，旨在从不同视角加深对我国新药临床评价研究的认识，并加强新药上市后的再监控和药物相互作用不良反应评估，以促进我国新药研发进程。

查询发现，目前我国尚未有关于国产或进口盐酸米贝拉地尔的相关产品。据PubMed截至2011年12月17日的检索结果，共有690条文献记录，其中与临床相关的有156条，涉及高血压（68篇）、冠心病心绞痛（43篇）和心力衰竭（24篇），以及相关临床试验89项。

相互作用

盐酸米贝拉地尔的批准适应症为高血压和冠心病心绞痛。近年来，钙通道阻滞剂、ACEI 和 ARB 在临床上广泛使用，因其能平稳控制血压且不良反应较少而受到医生和患者的青睐。然而，在临床应用中发现，米贝拉地尔可能与某些药物合用时产生致命性的心律失常作用，包括心源性休克、横纹肌溶解、肾衰竭和恶性心律失常等。

基础研究表明，作为 CYP3A4 抑制剂的 T 型钙通道阻滞剂米贝拉地尔，在体外实验中能够抑制洛伐他汀、辛伐他汀和西立伐他汀的代谢，并增加辛伐他汀引起的横纹肌溶解以及提高地高辛在血液中的浓度。此外，米贝拉地尔与细胞色素 P450 的 3A4 和 2D6 代谢酶他克莫司均为潜在抑制剂。一篇报道指出，一位肝移植术后患者服用他克莫司和硝苯地平后，因使用米贝拉地尔治疗踝关节水肿而出现精神错乱、肾衰竭和血脂升高症状。停药一周后，患者的症状恢复正常。

生物活性

盐酸米贝拉地尔（Ro 40-5967 dihydrochloride）是一种钙离子通道抑制剂，对 T 型 Ca2+ 通道具有选择性作用，IC50 为 2.7 μM；而对 L 型通道 IC50 则为 18.6 μM。

靶点

• IC50：2.7 μM（T-type calcium channel），18.6 μM（L-type calcium channel）

体外研究

米贝拉地尔以可逆方式抑制 T 型和 L 型钙电流，其 IC50 分别为 2.7 μM 和 18.6 μM。在 -100 mV 的静息电位下，该药物即可显著降低 T 型电流；而在较高浓度（20 µM）时，还会减小兴奋性突触后电位的幅度，并减慢膜去极化速率，造成显著的膜电位去极化。这些作用与钾通道的抑制相符，在人类肌细胞和其他细胞中均有证实。

体内研究

在 24-26 周龄 C57BL/6J 小鼠的研究中，经过四周治疗后，米贝拉地尔和苯异丙醇处理组的小鼠在 24 kHz 范围内的听阈显著降低。与生理盐水对照组相比，接受米贝拉地尔或 NSC 64013 处理的动物表现出脊髓和 DRG 中 CaV3.2 表达水平的显著下降。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  mibefradil dihydrochloride 在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 2.0h， 以100%的产率得到(1S,2S)-2-[2-{[3-(1H-benzimidazol-2-yl)propyl]methylamino}ethyl]-6-fluoro-1-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol
  参考文献：
  名称：

  NNC 55-0396 [(1S,2S)-2-(2-(N-[(3-Benzimidazol-2-yl)propyl]-N-methylamino)ethyl)-6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1-isopropyl-2-naphtyl cyclopropanecarboxylate dihydrochloride]: A New Selective Inhibitor of T-Type Calcium Channels

  摘要：

  米贝地尔是一种 Ca2+ 通道拮抗剂，能抑制 T 型和高压激活的 Ca2+ 通道。我们以前的研究表明，米贝地尔对高电压激活通道的阻断是通过细胞内水解产生活性代谢产物来实现的。在本研究中，我们修改了米贝拉地尔的结构，开发出一种不可水解的类似物，即 (1 S , 2 S )-2-(2-( N -[(3- 苯并咪唑-2-基)丙基]- N -甲基氨基)乙基)-6-氟-1、2,3,4- 四氢-1-异丙基-2-萘基环丙烷羧酸二盐酸盐（NNC 55-0396），它对 T 型通道具有选择性抑制作用。在人胚肾 293 细胞中，NNC 55-0396 阻断重组 α1G T 型通道的急性 IC50 为 7 μM，而在 INS-1 细胞中，100 μM 的 NNC 55-0396 对高电压激活通道没有检测到影响。NNC 55-0396 不影响 T 型 Ca2+ 电流的电压依赖性激活，但改变了稳态失活曲线的斜率。膜超极化可部分缓解对 T 型 Ca2+ 电流的阻滞，并在高刺激频率下增强阻滞。将 NNC 55-0396 从记录室中冲洗出来并不能逆转 T 型 Ca2+ 电流的活性，这表明该化合物溶解在质膜中或通过质膜产生作用；然而，在细胞内灌注该化合物并不能阻断 T 型 Ca2+ 电流，这证明该化合物的作用途径不是细胞质。用 NNC 55-0396 与胰岛素分泌细胞系（INS-1）的细胞培养 20 分钟后，质谱分析仪没有检测到导致 L 型 Ca2+ 通道抑制的米贝拉地尔代谢物。我们的结论是，NNC 55-0396 由于其结构的改变，不会产生导致 L 型 Ca2+ 通道抑制的代谢物，从而使其对 T 型 Ca2+ 通道更具选择性。

  DOI：

  10.1124/jpet.103.060814
• 作为产物：
  描述：

  甲氧基乙酰氯 、 (1S,2S)-2-[2-{[3-(1H-benzimidazol-2-yl)propyl]methylamino}ethyl]-6-fluoro-1-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol 在 sodium hydroxide 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 氯仿 为溶剂， 生成 mibefradil dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Tetrahydronaphthalene derivatives as calcium antagonists

  摘要：

  式##STR1##中的化合物，其中R是较低烷基，R.sup.1是卤素，R.sup.2是C.sub.1-C.sub.12-烷基，R.sup.3是羟基，较低烷氧基，较低烷基羰氧基，较低烷氧基-较低烷基羰氧基，较低烷基氨基羰氧基，芳基氨基羰氧基或芳基-较低烷基氨基羰氧基，X是C.sub.1-C.sub.18-烷基，可以选择性地被1,4-苯亚甲基所中断，或者被1,4-环己亚甲基中断或延长，A是通过乙烯基连接的二取代或三取代2-咪唑基，或者选择自苯并咪唑基，苯并咪唑酮基，咪唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[4,5-c]吡啶酮基，苯并噻唑基，苯二氮杂环己烷-2,5-二酮-1-基和吡咯并[2,1-c]-[1,4]苯二氮杂环己烷-5,11-二酮-10-基的取代或未取代杂环，n是数字0或1，以消旋体和光学对映体的形式存在，以及它们的N-氧化物和药用可用的酸盐。式I的化合物具有明显的钙拮抗和抗心律失常活性，因此可以用作药物，特别用于控制或预防心绞痛、缺血、心律失常、高血压和心力衰竭。

  公开号：

  US04808605A1

文献信息

• PYRIDINE DERIVATIVES, PREPARATION AND THERAPEUTIC APPLICATION THEREOF
  申请人：Barre Lionel

  公开号：US20080021070A1

  公开（公告）日：2008-01-24

  The invention relates to compounds of formula (I): Wherein Z, R 3 to R 9 are as described herein. The invention also relates to methods of preparation of compounds of formula (I) and intermediates thereof. The compounds of this invention are active at CB1 cannabinoid receptor site, and are therefore, useful as pharmaceutical agents in treating a variety of diseases caused by the effects of CB1 cannabinoid receptors.

  这项发明涉及式(I)的化合物： 其中Z，R3至R9如本文所述。该发明还涉及制备式(I)化合物及其中间体的方法。本发明的化合物在CB1大麻素受体位点具有活性，因此在治疗由CB1大麻素受体效应引起的各种疾病中作为药用剂是有用的。
• [EN] CONJUGATES OF HETEROAROMATIC NITROGEN-COMPRISING COMPOUNDS<br/>[FR] CONJUGUÉS DE COMPOSÉS HÉTÉROAROMATIQUES CONTENANT DE L'AZOTE
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2020254606A1

  公开（公告）日：2020-12-24

  The present invention relates to conjugates of ΤΓ-electron-pair-donating heteroaromatic nitrogen-comprising drugs and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions comprising said conjugates and the use of said conjugates as medicaments.

  本发明涉及ΤΓ-电子对供体杂芳氮含药物及其药用盐的结合物，包括所述结合物的药物组合物以及将所述结合物用作药物的用途。
• 1,5-DIARYLPYRROLE DERIVATIVES, PREPARATION METHOD THEREOF AND APPLICATION OF SAME IN THERAPEUTICS
  申请人：BARTH Francis

  公开号：US20080015245A1

  公开（公告）日：2008-01-17

  The invention relates to compounds having formula (I): Wherein X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined herein. The invention also relates to a method of preparing said compounds and to die application thereof in therapeutics.

  该发明涉及具有以下结构式（I）的化合物：其中X，R1，R2，R3，R4，R5和R6如本文所定义。该发明还涉及一种制备所述化合物的方法以及在治疗中的应用。
• SUBSTITUTED 2,5-DIHYDRO-3H-PYRAZOLO[4,3-C]PYRIDAZIN-3-ONE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC USE OF THE SAME
  申请人：CONGY Christian

  公开号：US20090281107A1

  公开（公告）日：2009-11-12

  The invention relates to compounds having the formula (I): Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as described herein. Also disclosed are the method of preparation and their use in therapy.

  该发明涉及具有以下化学式（I）的化合物：其中R1、R2、R3和R4如本文所述。还公开了它们的制备方法及在治疗中的应用。
• N-[(4,5-DIPHENYLPYRIMIDIN-2-YL)METHYL]AMINE DERIVATIVES, THE PREPARATION THEREOF AND THEIR THERAPEUTIC USE
  申请人：BARTH Francis

  公开号：US20080176867A1

  公开（公告）日：2008-07-24

  The invention relates to compounds of formula (I): Wherein X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as defined herein. The invention also relates to a method for preparing the aforementioned compounds and to their therapeutic use.

  该发明涉及以下化合物的公式(I)：其中X，R1，R2，R3，R4和R5如本文所定义。该发明还涉及制备上述化合物的方法以及它们的治疗用途。