2,5-di-O-benzyl-L-mannaro-1,4:3,6-di-γ-lactone | 213895-58-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 呋喃类
• 英文名称: 2,5-di-O-benzyl-L-mannaro-1,4:3,6-di-γ-lactone
• 英文别名: (3R,3aR,6R,6aR)-3,6-bis(phenylmethoxy)-3,3a,6,6a-tetrahydrofuro[3,2-b]furan-2,5-dione
• CAS: 213895-58-0
• 化学式: C₂₀H₁₈O₆
• 分子量: 354.359
• InChiKey: AMCLSWUQVGVUQN-BRSBDYLESA-N

物化性质

• 沸点：
  592.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.34±0.1 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  71.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,5-di-O-benzyl-L-mannaro-1,4:3,6-di-γ-lactone 在 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 0.08h， 以95%的产率得到(5R)-5-<(R)-(benzyloxy)-(hydroxycarbonyl)methyl>-2-benzyloxy-2(5H)-furanone
  参考文献：
  名称：

  设计和合成新型有效的C2对称HIV-1蛋白酶抑制剂。L-甘露酸作为拟肽支架的用途。

  摘要：

  已经进行了使用衍生的碳水化合物作为C2对称HIV-1蛋白酶抑制剂的研究。在C-2和C-5处对L-甘露酸（6）进行双-O-苄基化，然后与氨基酸和胺偶联，基于C端重复生成C2对称产物。已经发现了有效的HIV蛋白酶抑制剂28 Ki = 0.4 nM和43 Ki = 0.2 nM，并且已经开发出两种合成方法，其中一种可以通过仅三个化学步骤由市售材料制备这些抑制剂。在抑制剂中将-COOMe换成-CONHMe时，观察到效价从IC50 = 5000 nM（23）到IC50 = 15 nM（28）显着增加，导致两者之间净增加一个氢键相互作用-NH-基团和HIV蛋白酶主链（Gly 48/148）。

  DOI：

  10.1021/jm970777b
• 作为产物：
  描述：

  L-甘露糖酸-1,4-内酯 在 三氟甲磺酸 、 硝酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 2,5-di-O-benzyl-L-mannaro-1,4:3,6-di-γ-lactone
  参考文献：
  名称：

  设计和合成新型有效的C2对称HIV-1蛋白酶抑制剂。L-甘露酸作为拟肽支架的用途。

  摘要：

  已经进行了使用衍生的碳水化合物作为C2对称HIV-1蛋白酶抑制剂的研究。在C-2和C-5处对L-甘露酸（6）进行双-O-苄基化，然后与氨基酸和胺偶联，基于C端重复生成C2对称产物。已经发现了有效的HIV蛋白酶抑制剂28 Ki = 0.4 nM和43 Ki = 0.2 nM，并且已经开发出两种合成方法，其中一种可以通过仅三个化学步骤由市售材料制备这些抑制剂。在抑制剂中将-COOMe换成-CONHMe时，观察到效价从IC50 = 5000 nM（23）到IC50 = 15 nM（28）显着增加，导致两者之间净增加一个氢键相互作用-NH-基团和HIV蛋白酶主链（Gly 48/148）。

  DOI：

  10.1021/jm970777b

文献信息

• Solid phase assisted synthesis of HIV-1 protease inhibitors. Expedient entry to unsymmetrical substitution of a <i>C</i>₂ symmetric template
  作者：Karin Oscarsson、Björn Classon、Ingemar Kvarnström、Anders Hallberg、Bertil Samuelsson

  DOI：10.1139/v00-012

  日期：2000.6.1

  A solid phase synthesis has been developed leading up to unsymmetrical HIV-1 protease inhibitors that are not readily available by conventional solution phase chemistry (18a–g). To prepare these compounds the hydroxyl group of (1S,2R)-(–)-cis-1-phthalimido-2-indanol (3) was coupled to a Merrifield resin via a dihydropyrane linker. Cleavage of the phthalimido protecting group and reaction of the liberated amine with the bis-activated symmetrical diacid 15 resulted in the resin bound amide 16. Coupling of 16 with amino acids and amines followed by hydrolysis produced the desired unsymmetrical products 18a–g from which potent HIV-1 protease inhibitors were identified, e.g., 18e (k_i = 0.1 nM), 18a (k_i = 0.2 nM) and 18c (k_i = 2 nM).Key words: HIV, inhibitor, protease, solid phase.

  已开发出一种固相合成方法，可制备非对称HIV-1蛋白酶抑制剂，这些抑制剂通过传统的溶液相化学方法（18a-g）难以获得。为制备这些化合物，将（1S,2R）-（-）-顺式-1-邻苯二甲酰亚胺基-2-吲哚醇（3）的羟基与Merrifield树脂通过二氢吡喃链偶联。裂解邻苯二甲酰亚胺保护基，并使释放的胺与双活化对称二酸15反应，得到树脂结合的酰胺16。将16与氨基酸和胺类物质偶联，随后水解产生所需的非对称产物18a-g，从中鉴定出有效的HIV-1蛋白酶抑制剂，例如18e（k_i = 0.1 nM）、18a（k_i = 0.2 nM）和18c（k_i = 2 nM）。关键词：HIV、抑制剂、蛋白酶、固相。
• Design and synthesis of novel P2 substituents in diol-based HIV protease inhibitors
  作者：Jenny Adrian Meredith、Hans Wallberg、Lotta Vrang、Stefan Oscarson、Kevin Parkes、Anders Hallberg、Bertil Samuelsson

  DOI：10.1016/j.ejmech.2009.09.038

  日期：2010.1

  The synthesis and SAR of HIV-1 protease inhibitors containing novel P2 structural elements are presented. The inhibitors were designed having hydrogen bond accepting P2 substituents to probe potential favorable interactions to Asp-29/Asp-30 of the HIV-1 protease backbone utilizing inhibitor 3 as a model template. Several inhibitors were synthesized from an l-Val methyl amide P2 motif by appending hydrogen

  介绍了含有新型P2结构元素的HIV-1蛋白酶抑制剂的合成和SAR。设计抑制剂以具有氢键的P2取代基，以抑制剂3为模型模板来探查与HIV-1蛋白酶骨架的Asp-29 / Asp-30之间潜在的有利相互作用。通过附加来自异丙基侧链或来自甲基酰胺部分的氢键部分，由1- Val甲基酰胺P2基序合成了几种抑制剂。最有希望的抑制剂图4a和4e中显示ķ我分别和EC值为1.0nM和0.7毫微米的50在基于MT4细胞的测定中，其值分别为0.17μM和0.33μM，与铅抑制剂3相比，效力略有下降。还针对带有M46I，V82F和I84V突变的HIV蛋白酶抑制剂抗性菌株测试了这些抑制剂。与HIV野生型相比，抑制剂4a和4e分别显示出3倍和4倍的变化，而铅抑制剂3显示出更高的9倍的变化。这项研究进一步证明了该方法的化学易处理性，其中仅在一个化学步骤中就可以从内酯21引入各种P2取代基，从而可以轻松地改变此类抑制剂的总体性能。
• Macrocyclic inhibitors of the malarial aspartic proteases plasmepsin I, II, and IV
  作者：Karolina Ersmark、Martin Nervall、Hugo Gutiérrez-de-Terán、Elizabeth Hamelink、Linda K. Janka、Jose C. Clemente、Ben M. Dunn、Adolf Gogoll、Bertil Samuelsson、Johan Åqvist、Anders Hallberg

  DOI：10.1016/j.bmc.2005.11.003

  日期：2006.4

  The first macrocyclic inhibitor of the Plasmodium falciparum aspartic proteases plasmepsin I, II, and IV with considerable selectivity over the human aspartic protease cathepsin D has been identified. A series of macrocyclic compounds were designed and synthesized. Cyclizations were accomplished using ring-closing metathesis with the second generation Grubbs catalyst. These compounds contain either

  已经鉴定出恶性疟原虫天冬氨酸蛋白酶纤溶酶I，II和IV的第一种大环抑制剂，其对人天冬氨酸蛋白酶组织蛋白酶D具有相当大的选择性。设计并合成了一系列大环化合物。环化是使用第二代Grubbs催化剂通过闭环复分解完成的。这些化合物包含13元或16元大环，并结合有1，2-二羟基乙烯作为过渡态模拟单元。通过自动对接和分子动力学模拟预测了这类新化合物的结合模式，并通过线性相互作用能（LIE）方法估算了结合亲和力。
• Design and synthesis of HIV-1 protease inhibitors. Novel tetrahydrofuran P2/P2′-groups interacting with Asp29/30 of the HIV-1 protease. Determination of binding from X-ray crystal structure of inhibitor protease complex
  作者：Karin Oscarsson、Martina Lahmann、Jimmy Lindberg、Jussi Kangasmetsä、Torsten Unge、Stefan Oscarson、Anders Hallberg、Bertil Samuelsson

  DOI：10.1016/s0968-0896(02)00535-7

  日期：2003.3

  tested for protease inhibition and antiviral activity. Six novel 4-aminotetrahydrofuran derivatives were prepared starting from commercially available isopropylidene-alpha-D-xylofuranose yielding six symmetrical and six unsymmetrical inhibitors. Promising sub nanomolar HIV-1 protease inhibitory activities were obtained. The X-ray crystal structure of the most potent inhibitor (23, K(i) 0.25 nM) co-crystallised

  已合成了一系列具有新的四氢呋喃P2 / P2'基团的HIV-1蛋白酶抑制剂，并测试了其蛋白酶抑制作用和抗病毒活性。从市售的异亚丙基-α-D-木呋喃糖开始制备了六种新颖的4-氨基四氢呋喃衍生物，产生了六种对称和六种不对称抑制剂。获得了有希望的亚纳摩尔HIV-1蛋白酶抑制活性。讨论了与HIV-1蛋白酶共结晶的最有效抑制剂（23，K（i）0.25 nM）的X射线晶体结构，并与抑制剂1a和1b进行了比较。
• C2-Symmetric inhibitors of Plasmodium falciparum plasmepsin II: synthesis and theoretical predictions
  作者：Karolina Ersmark、Isabella Feierberg、Sinisa Bjelic、Johan Hultén、Bertil Samuelsson、Johan Åqvist、Anders Hallberg

  DOI：10.1016/s0968-0896(03)00339-0

  日期：2003.8

  A series of C-2-symmetric compounds with a mannitol-based scaffold has been investigated, both theoretically and experimentally, as Plm II inhibitors. Four different stereoisomers with either benzyloxy or allyloxy P1/P1' side chains were studied. Computational ranking of the binding affinities of the eight compounds was carried out using the linear interaction energy (LIE) method relying on a complex previously determined by crystallography. Within both series of isomers the theoretical binding energies were in agreement with the enzymatic measurements, illustrating the power of the LIE method for the prediction of ligand affinities prior to synthesis. The structural models of the enzyme-inhibitor complexes obtained from the MD simulations provided a basis for interpretation of further structure-activity relationships. Hence, the affinity of a structurally similar ligand, but with a different P2/P2' substituent was examined using the same procedure. The predicted improvement in binding constant agreed well with experimental results. (C) 2003 Elsevier Ltd. All rights reserved.