tert-butyl 1-bromo-2-naphthyl-(3-chloro-2-propen-1-yl)carbamate | 454713-48-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 英文名称: tert-butyl 1-bromo-2-naphthyl-(3-chloro-2-propen-1-yl)carbamate
• 英文别名: tert-butyl N-(1-bromo-2-naphthyl)-N-(3-chloroprop-2-enyl)carbamate；1,1-Dimethylethyl N-(1-bromo-2-naphthalenyl)-N-(3-chloro-2-propen-1-yl)carbamate；tert-butyl N-(1-bromonaphthalen-2-yl)-N-(3-chloroprop-2-enyl)carbamate
• CAS: 454713-48-5
• 化学式: C₁₈H₁₉BrClNO₂
• 分子量: 396.711
• InChiKey: WXBMSTCHEFWMDJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  471.1±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.390±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.5
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  29.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 1-bromo-2-naphthyl-(3-chloro-2-propen-1-yl)carbamate 在 偶氮二异丁腈 、 三正丁基氢锡 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 N-叔丁氧羰基-1-氯甲基-1,2-二氢-3H-苯并[e]吲哚
  参考文献：
  名称：

  具有大量抗癌活性的nitroCBI缺氧激活前药的优化合成

  摘要：

  描述了与天然产物杜卡霉素家族有关的缺氧激活的抗癌前药的优化合成方法。改进的10步合成将总收率从4.4％提高到40％以上，而仅需进行2次基于色谱的纯化。最重要的改进是在关键的氯磺酰化反应中优化了异构体的分布，并促进了从氢化三丁基锡介导的自由基反应中去除锡残留物。还报道了改进的两个侧链的制备。该新方法为获得足够的材料提供了实用途径，以支持先进的功效和毒理学评估。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2019.04.027
• 作为产物：
  描述：

  2-萘胺盐酸盐 在 甲醇 、 4-二甲氨基吡啶 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 四丁基碘化铵 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 46.75h， 生成 tert-butyl 1-bromo-2-naphthyl-(3-chloro-2-propen-1-yl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  [EN] CBI DERIVATIVES SUBJECT TO REDUCTIVE ACTIVATION
  [FR] DÉRIVÉS CBI SUJETS À UNE ACTIVATION RÉDUCTRICE

  摘要：

  一种独特的N-酰基O-氨基酚前药类CBI-TMI和CBI-indole2已合成，并证明它们是前药，受到亲核断裂弱N-O键的还原激活，有效地释放自由药物，在功能细胞活性测定中表现出接近或匹配自由药物活性的细胞毒活性，同时在离体DNA烷基化条件下基本稳定。最令人印象深刻的是，评估代表性O-(酰胺基)前药8的体内抗肿瘤活性表明，它们接近或超过了自由药物本身（CBI-indole2）的效力，表明这些无活性前药不仅在体内有效释放自由药物，而且在体内提供了与控制或靶向释放相关的额外优势。

  公开号：

  WO2009064908A1

文献信息

• A Unique Class of Duocarmycin and CC-1065 Analogues Subject to Reductive Activation
  作者：Wei Jin、John D. Trzupek、Thomas J. Rayl、Melinda A. Broward、George A. Vielhauer、Scott J. Weir、Inkyu Hwang、Dale L. Boger

  DOI：10.1021/ja075398e

  日期：2007.12.1

  activating such derivatives (tunable N-O bond cleavage) and increasing their sensitivity to the prodrug treatment. Preliminary studies indicate the prodrugs effectively release the free drug in functional cellular assays for cytotoxic activity approaching or matching the activity of the free drug, yet remain essentially stable and unreactive to in vitro DNA alkylation conditions (<0.1-0.01% free drug release)

  据报道，CBI-TMI 和 CBI-indole2 的 N-酰基 O-氨基苯酚衍生物是 Duocarmycin 和 CC-1065 类抗肿瘤剂的一类新的还原活化前药的原型成员。期望低氧肿瘤环境具有更高的还原能力，携带内在更高浓度的“还原性”亲核试剂（例如硫醇），能够激活此类衍生物（可调节的 NO 键裂解）并增加它们对前药治疗的敏感性。初步研究表明，前药在功能细胞试验中有效释放游离药物，细胞毒活性接近或匹配游离药物的活性，但仍保持基本稳定，对体外 DNA 烷基化条件无反应（<0.1-0.01% 游离药物释放）和pH 7.0 磷酸盐缓冲液，并在人血浆中表现出稳定的半衰期 (t1/2 = 3 h)。体内代表性 O-（酰氨基）前药的表征表明它们接近效力并超过游离药物本身（CBI-吲哚2）的功效，表明游离药物不仅能从无活性的前药中有效释放，而且它们提供了与体内受控或靶向释放相关的额外优势。
• WO2006/43839
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• Hypoxia-Activated Prodrugs: Substituent Effects on the Properties of Nitro <i>seco</i>-1,2,9,9a-Tetrahydrocyclopropa[<i>c</i>]benz[<i>e</i>]indol-4-one (nitroCBI) Prodrugs of DNA Minor Groove Alkylating Agents
  作者：Moana Tercel、Graham J. Atwell、Shangjin Yang、Ralph J. Stevenson、K. Jane Botting、Maruta Boyd、Eileen Smith、Robert F. Anderson、William A. Denny、William R. Wilson、Frederik B. Pruijn

  DOI：10.1021/jm901202b

  日期：2009.11.26

  Nitrochloromethylbenzindolines (nitroCBIs) are a new class of hypoxia-activated prodrugs for antitumor therapy. The recently reported prototypes undergo hypoxia-selective metabolism to form potent DNA minor groove alkylating agents and are selectively toxic to some but not all hypoxic tumor cell lines. Here we report a series of 31 analogues that bear an extra electron-withdrawing substituent that serves to raise the one-electron reduction potential of the nitroCBI. We identify a subset of compounds, those with a basic side chain and sulfonamide or carboxamide substituent, that have consistently high hypoxic selectivity. The best of these, with a 7-sulfonamide substituent, displays hypoxic cytotoxicity ratios of 275 and 330 in Skov3 and HT29 human tumor cell lines, respectively. This compound (28) is efficiently and selectively metabolized to the corresponding aminoCBI, is selectively cytotoxic tinder hypoxia in all 11 cell lines examined, and demonstrates activity against hypoxic tumor cells in a human tumor xenograft in vivo.
• Re-engineering of the Duocarmycin Structural Architecture Enables Bioprecursor Development Targeting CYP1A1 and CYP2W1 for Biological Activity
  作者：Helen M. Sheldrake、Sandra Travica、Inger Johansson、Paul M. Loadman、Mark Sutherland、Lina Elsalem、Nicola Illingworth、Alexander J. Cresswell、Tristan Reuillon、Steven D. Shnyder、Souren Mkrtchian、Mark Searcey、Magnus Ingelman-Sundberg、Laurence H. Patterson、Klaus Pors

  DOI：10.1021/jm4000209

  日期：2013.8.8

  A library of duocarmycin bioprecursors based on the CPI and CBI scaffolds was synthesized and used to probe selective activation by cells expressing CYP1A1 and 2W1, CYPs known to be expressed in high frequency in some tumors. Several CPI-based compounds were pM-nM potent in CYP1A1 expressing cells. CYP2W1 was also shown to sensitize proliferating cells to several compounds, demonstrating its potential as a target for tumor selective activation of duocarmycin bioprecursors.
• Optimised synthesis of a nitroCBI hypoxia-activated prodrug with substantial anticancer activity
  作者：Ho H. Lee、Benjamin D. Dickson、Ralph J. Stevenson、Shangjin Yang、Moana Tercel

  DOI：10.1016/j.tet.2019.04.027

  日期：2019.5

  optimised synthesis of a hypoxia-activated anticancer prodrug related to the duocarmycin family of natural products is described. The improved 10-step synthesis increases the overall yield from 4.4% to over 40% while requiring just 2 chromatography-based purifications. The most significant improvements optimise the isomer distribution in a key chlorosulfonylation reaction, and facilitate the removal of tin

  描述了与天然产物杜卡霉素家族有关的缺氧激活的抗癌前药的优化合成方法。改进的10步合成将总收率从4.4％提高到40％以上，而仅需进行2次基于色谱的纯化。最重要的改进是在关键的氯磺酰化反应中优化了异构体的分布，并促进了从氢化三丁基锡介导的自由基反应中去除锡残留物。还报道了改进的两个侧链的制备。该新方法为获得足够的材料提供了实用途径，以支持先进的功效和毒理学评估。