3-(1H-吲唑-5-基)-n-丙基-咪唑并[1,2-b]吡嗪-6-胺 | 1333377-65-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡唑类
• 中文名称: 3-(1H-吲唑-5-基)-n-丙基-咪唑并[1,2-b]吡嗪-6-胺
• 中文别名: 3-(1H-吲唑-5-基)-N-丙基咪唑并[1,2-B]哒嗪-6-胺
• 英文名称: CHR-6494
• 英文别名: 3-(1H-indazol-5-yl)-N-propylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine
• CAS: 1333377-65-3
• 化学式: C₁₆H₁₆N₆
• 分子量: 292.343
• InChiKey: CZZCAOGIEGXMBZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.39±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：可溶5mg/mL，澄清（加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  70.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P264,P280,P302+P352,P337+P313,P305+P351+P338,P362+P364,P332+P313
• 危险性描述：
  H315,H319

制备方法与用途

生物活性

CHR-6494 是一种有效的 haspin 抑制剂，能够抑制组蛋白 H3T3 的磷酸化，IC50 值为 2 nM。

靶点

• IC50: 2 nM (haspin)

体外研究

CHR-6494 是一种强效的 haspin 抑制剂，能够抑制组蛋白 H3T3 的磷酸化，IC50 值为 2 nM。它不会影响 H3S10 和 H328 的磷酸化水平，并且对其他蛋白激酶如 AuroRA B 肿瘤坏死因子无显著抑制作用。CHR-6494 可以剂量依赖性地抑制多种癌细胞，包括 HCT-116、HeLa、MDA-MB-231 和 Wi-38 细胞的生长，其 IC50 值分别为 500 nM、473 nM、752 nM 和 1059 nM。CHR-6494 (500 nM) 可以引起有丝分裂灾难，导致纺锤体和中心粒异常增生，并上调有丝分裂组装检查点蛋白 BUB1 和有丝分裂阻滞标记物 cyclin B1 的表达。

此外，CHR-6494 对多种黑色素瘤细胞系表现出抑制活性，包括 BRAFV600E 突变体、NRAS 突变体和野生型细胞，其 IC50 值范围从 396 nM 到 1229 nM。在 COLO-792 细胞中，CHR-6494 (300 nM 和 600 nM) 可以诱导凋亡并分别增加 caspase 3/7 活性 3 倍和 6 倍；在 RPMI-7951 细胞中，该浓度可以将活性提高至 8.5 倍和 16 倍。CHR-6494 还能与 MEK 抑制剂协同抑制黑色素瘤细胞的生存能力、增强黑色素瘤细胞凋亡，并通过在不同阶段阻滞黑色素瘤细胞周期来调节细胞周期进展，从而抑制黑色素瘤细胞迁移。

体内研究

在裸鼠中植入 HCT-116 人类结肠癌细胞后，CHR-6494 (50 mg/kg, i.p.) 可以抑制肿瘤生长而不会引起明显的体重变化。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 四(三苯基膦)钯 、 sodium carbonate 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 3.5h， 生成 3-(1H-吲唑-5-基)-n-丙基-咪唑并[1,2-b]吡嗪-6-胺
  参考文献：
  名称：

  新的二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物作为选择性Haspin抑制剂的设计。合成，结合方式和抗癌生物学评估

  摘要：

  摘要 Haspin是通过调节Aurora B激酶的定位和活性以及组蛋白磷酸化来适当分裂细胞所需的一种有丝分裂蛋白激酶。在此建立了一系列基于CHR-6494和结构活性关系的咪唑并哒嗪。提出了对人的Haspin和其他几种蛋白激酶的前导结构的抑制活性的评估。结合晶体结构和有效的对接模型，对铅结构进行了快速优化，最佳的抑制剂在体外对Haspin表现出有效的抑制活性，IC 50在6至100 nM之间。所开发的抑制剂在2D和球形培养物中显示出对各种人类癌细胞系的抗增殖特性，并显着抑制了骨肉瘤U-2 OS细胞的迁移能力。值得注意的是，我们证明了我们的先导化合物在人细胞中是强大的Haspin抑制剂，并且由于对CDK1 / CyclinB的选择性提高而没有阻止G2 / M细胞周期的转变。

  DOI：

  10.1080/14756366.2020.1825408