cipemastat | 190648-49-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑烷类
• 英文名称: cipemastat
• 英文别名: (2R,3R)-3-(cyclopentylmethyl)-N-hydroxy-4-oxo-4-(piperidin-1-yl)-2-[(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)methyl]butanamide；1-[3-cyclopentyl-2(R)-[1(R)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidine；Ro 32-3555；trocade；1-[3-cyclopenty-2(R)-[1(R)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidine；(2R,3R)-3-(cyclopentylmethyl)-N-hydroxy-4-oxo-4-piperidin-1-yl-2-[(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)methyl]butanamide
• CAS: 190648-49-8
• 化学式: C₂₂H₃₆N₄O₅
• 分子量: 436.552
• InChiKey: GFUITADOEPNRML-SJORKVTESA-N

物化性质

• 熔点：
  >156°C (Dec.)
• 密度：
  1.205±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.82
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

生物活性

Cipemastat 是一种有效的、人胶原酶（collagenase）1，2，3的抑制剂，其 Ki 值分别为 3.0 nM、4.4 nM 和 3.4 nM。此外，它也是一种对鼠胶原酶具有强效抑制作用的化合物（IC50 = 44.7±3.4 nM）。

靶点

• collagenases 1：3.0 nM (Ki)
• collagenases 2：4.4 nM (Ki)
• collagenases 3：3.4 nM (Ki)
• stromelysins 1：527 nM (Ki)
• gelatinase A：154 nM (Ki)
• gelatinase B：59.1 nM (Ki)

体外研究

Cipemastat（Ro 32-3555）是一种强效且竞争性的基质金属蛋白酶抑制剂。相较于其他相关的基质金属蛋白酶，它主要针对胶原酶 1、2 和 3。

在体外实验中，Cipemastat 按浓度依赖的方式抑制了 IL-1α 引起的软骨降解，其 IC50 值为 60 nM。值得注意的是，该化合物并未通过细胞毒性作用影响软骨细胞。此外，在所有测试的浓度下，Cipemastat 都未能改变与单独培养相比的葡萄糖利用率。

体内研究

非植入软骨中的羟脯氨酸含量为 119.3±4.2 nM/mg，并在用溶剂处理动物后的 14 天内减少到 53.6±7.1 nM/mg。口服给予 Cipemastat（剂量分别为 2.5、5、10 和 25 mg/kg）的动物中，植入软骨中的羟脯氨酸含量显著增加。

在第二次注射痤疮杆菌后的 14 天内，受感染区域最常受影响的是外侧股骨髁。在非关节炎动物中，平均软骨面积为 0.17±0.02 mm²（n=5）。而在关节炎动物中，则显著减少到 0.086±0.01 mm²（n=10）。Cipemastat 口服给予剂量为 50 mg/kg 的动物显示的软骨面积平均值为 0.126±0.012 mm²（n=9）。与溶剂处理组相比，Cipemastat 处理组的 pannus 面积分别为 0.099±0.017 mm² 和 0.102±0.019 mm²。

在用佐剂诱导关节炎后，注入足爪的佐剂引起两次炎症高峰期。初次肿胀发生在第 0 至第 5 天期间，导致足爪体积增加 1.9±0.1 mL；第二次肿胀发生在第 9 至第 14 天之间，并增加了 0.98±0.08 mL。接受地塞米松（0.1 mg/kg）处理的动物显示了对初次和二次炎症肿胀的显著减少，其足爪体积分别为 0.2±0.03 mL 和 0.07±0.08 mL，并完全抑制了病变评分。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-bromomethyl-1,5,5-trimethylimidazolidine-2,4-dione 在 氢溴酸 、 双(三甲基硅烷基)氨基钾 、 碳酸氢钠 、 2-吗啉基乙基异腈 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 30.5h， 生成 cipemastat
  参考文献：
  名称：

  实际方法对基质金属蛋白酶抑制剂TROCADE ®（罗32-3555）和所述TNF-α转化酶抑制剂Ro 32-7315

  摘要：

  发现立体选择性方法可以有效地制备具有反构型的2-和3-取代的琥珀酸酯。在TROCADE的合成® 1中，hydantoinmethyl残余物通过非螯合钾烯醇化物烷基化引入19与溴甲基乙内酰脲9，得到92:8混合物利于2,3-反可配置琥珀酸盐18。TNF-α转化酶（TACE）抑制剂2的制备是通过使用CF 3 CONH 2对二烷基化的烯醇化物23进行高度立体选择性质子化，从而提供98：2的混合物（有利于2,3-）防琥珀酸24。

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(01)00720-7

文献信息

• Metalloprotein inhibitors containing nitrogen based ligands
  申请人：Cohen Seth M.

  公开号：US20120135959A1

  公开（公告）日：2012-05-31

  Provided herein metalloproteinase inhibitors containing nitrogen or mixed nitrogen/oxygen donating zinc binding groups. Also provided are pharmaceutical compositions containing the compounds and methods of treating preventing or ameliorating the diseases associated with metalloproteinase activity using the compounds and compositions.

  本文提供了含有氮或混合氮/氧供体锌结合基团的金属蛋白酶抑制剂。还提供了含有这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物和组合物治疗、预防或改善与金属蛋白酶活性相关的疾病的方法。
• Process for the preparation of hydroxamic acid derivatives
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US06452010B1

  公开（公告）日：2002-09-17

  The present invention provides an improved process for preparing an hydroxycarbamoyl derivative of a carboxylic acid using a hydroxylammonium salt of a carboxylic acid as a reagent.

  本发明提供了一种改进的制备羧酸的羟基氨基甲酰衍生物的方法，使用羧酸的羟胺盐作为试剂。
• Hydroxamic acid derivatives with tricyclic substitution for treating
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US05710167A1

  公开（公告）日：1998-01-20

  The invention provides hydroxamic acid derivatives of the general formula ##STR1## wherein R.sup.1 represents cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl; R.sup.2 represents a saturated 5- to 8-membered monocyclic or bridged N-heterocyclic ring, which N-heterocyclic ring is attached via the N atom and when it is monocyclic, optionally contains NR.sup.4, O, S, SO or SO.sub.2 as a ring member and/or is optionally substituted on one or more C atoms by hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, oxo, ketalized oxo, amino, mono(lower alkyl)amino, di(lower alkyl)amino, carboxy, lower alkoxycarbonyl, hydroxy-methyl, lower alkoxymethyl, carbamoyl, mono(lower alkyl)-carbamoyl, di(lower alkyl)carbamoyl or hydroxy-imino; R.sup.3 represents a 5- or 6-membered N-heterocyclic ring which (a) is attached via the N atom, (b) optionally contains N, O and/or S, SO or SO.sub.2 as an additional ring member, (c) is substituted by oxo on one or both C atoms adjacent to the linking N atom and (d) is optionally benz-fused or optionally substituted on one or more other C atoms by lower alkyl or oxo and/or on any additional N atom(s) by lower alkyl or aryl; R.sup.4 represents hydrogen, lower alkyl, aryl, aralkyl or a protecting group; m stands for 1 or 2 and n stands for 1-4, pharmaceutically acceptable salts thereof, intermediates used in the manufacture thereof, and methods of use therefor. Compounds of formula I are collagenase inhibitors useful in the control or prevention of degenerative joint diseases such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis or in the treatment of invasive tumours, atherosclerosis or multiple sclerosis.

  该发明提供了一般式为##STR1##的羟肟酸衍生物，其中R.sup.1代表环丙基，环丁基，环戊基或环己基；R.sup.2代表饱和的5-至8-成员单环或桥环N-杂环，该N-杂环通过N原子连接，当它是单环时，可选地包含NR.sup.4，O，S，SO或SO.sub.2作为环成员和/或在一个或多个C原子上可选地被羟基，较低烷基，较低烷氧基，氧代，酮化的氧代，氨基，单（较低烷基）氨基，二（较低烷基）氨基，羧基，较低烷氧羰基，羟甲基，较低烷氧甲基，氨基甲酰基，单（较低烷基）氨基甲酰基，二（较低烷基）氨基甲酰基或羟基亚胺基取代；R.sup.3代表5-或6-成员N-杂环，它（a）通过N原子连接，（b）可选地包含N，O和/或S，SO或SO.sub.2作为额外的环成员，（c）在与连接N原子相邻的一个或两个C原子上被氧代取代，（d）可选地苯并或在一个或多个其他C原子上被较低烷基或氧代取代，并且/或在任何额外的N原子上被较低烷基或芳基取代；R.sup.4代表氢，较低烷基，芳基，芳基烷基或保护基；m代表1或2，n代表1-4，它们的药学上可接受的盐，用于制造它们的中间体以及使用它们的方法。式I的化合物是胶原酶抑制剂，对于控制或预防退行性关节疾病如类风湿性关节炎和骨关节炎或治疗侵袭性肿瘤，动脉粥样硬化或多发性硬化症非常有用。
• Process for manufacturing 1-[3-cyclopentyl
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US06031103A1

  公开（公告）日：2000-02-29

  A process manufactures of a compound of formula: ##STR1## and unique intermediates.

  一个过程制造了一个化合物的公式：##STR1## 和独特的中间体。
• Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives
  申请人：Hoffman-La Roche Inc.

  公开号：US06316633B1

  公开（公告）日：2001-11-13

  The present invention is concerned with a process for the manufacture of chiral succinic acid derivatives of formula (I) wherein R1 is (C1-C6) alkyl or benzyl, and the novel intermediates used therein.

  本发明涉及一种用于制造手性琥珀酸衍生物的方法，该衍生物的化学式为(I)，其中R1为(C1-C6)烷基或苯甲基，以及所使用的新型中间体。