ethyl (2S)-2-[[[2-[(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)methyl]-3-[bis[[(1S)-1-benzyl-2-ethoxy-2-oxo-ethyl]amino]phosphorylmethoxy]propoxy]methyl-[[(1S)-1-benzyl-2-ethoxy-2-oxo-ethyl]amino]phosphoryl]amino]-3-phenyl-propanoate | 1427429-01-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: ethyl (2S)-2-[[[2-[(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)methyl]-3-[bis[[(1S)-1-benzyl-2-ethoxy-2-oxo-ethyl]amino]phosphorylmethoxy]propoxy]methyl-[[(1S)-1-benzyl-2-ethoxy-2-oxo-ethyl]amino]phosphoryl]amino]-3-phenyl-propanoate
• 英文别名: ethyl (2S)-2-[[[2-[(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)methyl]-3-[bis[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]phosphorylmethoxy]propoxy]methyl-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]phosphoryl]amino]-3-phenylpropanoate
• CAS: 1427429-01-3
• 化学式: C₅₅H₇₁N₉O₁₃P₂
• 分子量: 1128.17
• InChiKey: LMCHHUHKSYXUFE-GBGBWPTHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.4
• 重原子数：
  79
• 可旋转键数：
  38
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  291
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  19

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl (2S)-2-[[[2-[(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)methyl]-3-[bis[[(1S)-1-benzyl-2-ethoxy-2-oxo-ethyl]amino]phosphorylmethoxy]propoxy]methyl-[[(1S)-1-benzyl-2-ethoxy-2-oxo-ethyl]amino]phosphoryl]amino]-3-phenyl-propanoate 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 0.33h， 以12%的产率得到ethyl (2S)-2-[[[2-[(2-amino-8-bromo-6-oxo-1H-purin-9-yl)methyl]-3-[bis[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]phosphorylmethoxy]propoxy]methyl-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]phosphoryl]amino]-3-phenylpropanoate
  参考文献：
  名称：

  对称无环核苷双膦酸盐作为恶性疟原虫，间日疟原虫和人6-氧嘌呤磷酸核糖基转移酶抑制剂的合成和评价及其前药的抗疟活性

  摘要：

  已经合成了两个新系列的对称无环核苷双膦酸酯（ANbPs）作为恶性疟原虫（Pf）和间日疟原虫（Pv）6-氧代嘌呤磷酸核糖基转移酶的潜在抑制剂。这些对称ANbP之间的结构变异性在于将嘌呤碱基的N 9原子与两个膦酸酯基团的每一个连接的两个无环接头中的原子数，以及无环部分相对于嘌呤碱基的支化点，发生在alpha或beta位置。在每个系列中，已连接了六个不同的6-氧代嘌呤碱。通常，鸟嘌呤或次黄嘌呤的ANbP的K i较低的值要比那些包含8-溴或7-脱氮6-氧代嘌呤碱的值高。对于这一系列化合物，两种寄生虫酶的最低K i值为0.1μM（Pf）和0.2μM（Pv）。这些抑制剂的两种氨基磷酸酯前药在感染的红细胞细胞培养物中表现出对Pf的抗疟活性，IC 50值为0.8和1.5μM。这两种化合物在CC 50值> 300μM的人A549细胞中显示出低细胞毒性，从而产生了出色的选择性指数。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2017.05.048
• 作为产物：
  描述：

  diisopropyl 2-[(hydroxymethyl)propane-1,3-diyl]bis(oxy)bis(methylene)bisphosphonate 在 吡啶 、 三甲基溴硅烷 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 水 、 三苯基膦 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙腈 为溶剂， 反应 72.0h， 生成 ethyl (2S)-2-[[[2-[(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)methyl]-3-[bis[[(1S)-1-benzyl-2-ethoxy-2-oxo-ethyl]amino]phosphorylmethoxy]propoxy]methyl-[[(1S)-1-benzyl-2-ethoxy-2-oxo-ethyl]amino]phosphoryl]amino]-3-phenyl-propanoate
  参考文献：
  名称：

  包含第二个膦酸酯基团的无环核苷膦酸酯是6-氧嘌呤磷酸核糖基转移酶的有效抑制剂，并具有抗疟疾活性

  摘要：

  包含6-氧代嘌呤碱基的无环核苷膦酸酯（ANP）是恶性疟原虫（Pf）和间日疟原虫（Pv）6-氧代嘌呤磷酸核糖基转移酶（PRT）的良好抑制剂。基于2-（膦酰基乙氧基）乙基鸟嘌呤（PEEG）与人类HGPRT配合物的晶体结构的化学修饰，导致了新ANP的设计。这些新颖的化合物包含连接至ANP支架的第二膦酸酯基团。{[（[[2-[（Guanine-9 H -yl）methyl] propane-1,3-diyl）bis（oxy）] bis（substan）}二膦酸（化合物17）对人体的K i值为30 nM HGPRT和Pf为70 nMHGXPRT。该化合物与人类HGPRT形成复合物的晶体结构表明，它填充或部分填充了活性位点中的三个关键位置：嘌呤碱基，5'-磷酸基团和焦磷酸盐的结合位点。这是第一个能够达到该结果的HG（X）PRT抑制剂。已合成前药，导致细胞培养中生长的Pf的IC 50值低至3.8μM，比母体化合物低25倍。

  DOI：

  10.1021/jm301893b

文献信息

• Synthesis and evaluation of symmetric acyclic nucleoside bisphosphonates as inhibitors of the Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax and human 6-oxopurine phosphoribosyltransferases and the antimalarial activity of their prodrugs
  作者：Petr Špaček、Dianne T. Keough、Marina Chavchich、Martin Dračínský、Zlatko Janeba、Lieve Naesens、Michael D. Edstein、Luke W. Guddat、Dana Hocková

  DOI：10.1016/j.bmc.2017.05.048

  日期：2017.8

  Two new series of symmetric acyclic nucleoside bisphosphonates (ANbPs) have been synthesised as potential inhibitors of the Plasmodium falciparum (Pf) and vivax (Pv) 6-oxopurine phosphoribosyltransferases. The structural variability between these symmetric ANbPs lies in the number of atoms in the two acyclic linkers connecting the N9 atom of the purine base to each of two phosphonate groups and the

  已经合成了两个新系列的对称无环核苷双膦酸酯（ANbPs）作为恶性疟原虫（Pf）和间日疟原虫（Pv）6-氧代嘌呤磷酸核糖基转移酶的潜在抑制剂。这些对称ANbP之间的结构变异性在于将嘌呤碱基的N 9原子与两个膦酸酯基团的每一个连接的两个无环接头中的原子数，以及无环部分相对于嘌呤碱基的支化点，发生在alpha或beta位置。在每个系列中，已连接了六个不同的6-氧代嘌呤碱。通常，鸟嘌呤或次黄嘌呤的ANbP的K i较低的值要比那些包含8-溴或7-脱氮6-氧代嘌呤碱的值高。对于这一系列化合物，两种寄生虫酶的最低K i值为0.1μM（Pf）和0.2μM（Pv）。这些抑制剂的两种氨基磷酸酯前药在感染的红细胞细胞培养物中表现出对Pf的抗疟活性，IC 50值为0.8和1.5μM。这两种化合物在CC 50值> 300μM的人A549细胞中显示出低细胞毒性，从而产生了出色的选择性指数。
• Acyclic Nucleoside Phosphonates Containing a Second Phosphonate Group Are Potent Inhibitors of 6-Oxopurine Phosphoribosyltransferases and Have Antimalarial Activity
  作者：Dianne T. Keough、Petr Špaček、Dana Hocková、Tomáš Tichý、Silvie Vrbková、Lenka Slavětínská、Zlatko Janeba、Lieve Naesens、Michael D. Edstein、Marina Chavchich、Tzu-Hsuan Wang、John de Jersey、Luke W. Guddat

  DOI：10.1021/jm301893b

  日期：2013.3.28

  Acyclic nucleoside phosphonates (ANPs) that contain a 6-oxopurine base are good inhibitors of the Plasmodium falciparum (Pf) and Plasmodium vivax (Pv) 6-oxopurine phosphoribosyltransferases (PRTs). Chemical modifications based on the crystal structure of 2-(phosphonoethoxy)ethylguanine (PEEG) in complex with human HGPRT have led to the design of new ANPs. These novel compounds contain a second phosphonate

  包含6-氧代嘌呤碱基的无环核苷膦酸酯（ANP）是恶性疟原虫（Pf）和间日疟原虫（Pv）6-氧代嘌呤磷酸核糖基转移酶（PRT）的良好抑制剂。基于2-（膦酰基乙氧基）乙基鸟嘌呤（PEEG）与人类HGPRT配合物的晶体结构的化学修饰，导致了新ANP的设计。这些新颖的化合物包含连接至ANP支架的第二膦酸酯基团。[（[[2-[（Guanine-9 H -yl）methyl] propane-1,3-diyl）bis（oxy）] bis（substan）}二膦酸（化合物17）对人体的K i值为30 nM HGPRT和Pf为70 nMHGXPRT。该化合物与人类HGPRT形成复合物的晶体结构表明，它填充或部分填充了活性位点中的三个关键位置：嘌呤碱基，5'-磷酸基团和焦磷酸盐的结合位点。这是第一个能够达到该结果的HG（X）PRT抑制剂。已合成前药，导致细胞培养中生长的Pf的IC 50值低至3.8μM，比母体化合物低25倍。