methyl 3-isobutanoyl-1-oxiranylmethylindole-5-carboxylate | 1233707-18-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: methyl 3-isobutanoyl-1-oxiranylmethylindole-5-carboxylate
• 英文别名: Methyl 3-(2-methylpropanoyl)-1-(oxiran-2-ylmethyl)indole-5-carboxylate
• CAS: 1233707-18-0
• 化学式: C₁₇H₁₉NO₄
• 分子量: 301.342
• InChiKey: ZZICHZLYBINBPP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  60.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 3-isobutanoyl-1-oxiranylmethylindole-5-carboxylate 在 4-二甲氨基吡啶 、 戴斯-马丁氧化剂 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 methyl 3-isobutyryl-1-(2-oxo-3-{4-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]phenoxy}propyl)indole-5-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  新型1-吲哚基-3-苯氧基丙-2-酮结构胞质磷脂酶A2α抑制剂的合成、活性、代谢稳定性和细胞通透性

  摘要：

  胞浆磷脂酶 A 2 α (cPLA 2 α) 是花生四烯酸级联的关键酶，被认为是开发新型抗炎药物的一个有趣的靶点。该酶的有效抑制剂包括在吲哚位置 1 具有丙二酮残基的吲哚 5 羧酸。此前，人们发现这些化合物的中心药效基团是它们的酮基和羧酸基，不幸的是，它们分别受到羰基还原酶和葡萄糖醛酸基转移酶的显着代谢。在这里，我们表明，可以通过在酮基附近引入烷基取代基或通过增加其刚性来改善这些抑制剂的代谢稳定性。此外，Caco-2 细胞的渗透性测试表明，吲哚衍生物仅具有较低的渗透性，这可归因于它们与外排转运蛋白的亲和力。其中，分子中心的极性酮基似乎是其反向运输的决定性因素。去除后，渗透性显着增加。通过进行的结构变化实现的代谢稳定性和渗透性的增强伴随着化合物对cPLA 2α的抑制效力或多或少显着的降低。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2023.129374
• 作为产物：
  描述：

  methyl 3-isobutanoylindole-5-carboxylate 、 环氧氯丙烷 在 四丁基溴化铵 、 potassium hydroxide 作用下， 反应 1.0h， 以94%的产率得到methyl 3-isobutanoyl-1-oxiranylmethylindole-5-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  1-（5- Carboxyindol -1-基）丙-2-酮人胞浆型磷脂酶A的抑制剂2与降低亲脂性α：合成，生物活性，代谢稳定性，溶解度，生物利用率，和局部的体内活性

  摘要：

  在位置1 3-芳氧基-2-氧代丙基残基吲哚-5-羧酸先前报道为人类的有效抑制剂胞浆型磷脂酶甲2 α（与cPLA 2 α）。在我们试图开发临床活性与cPLA延续2 α抑制剂，具有降低的亲油性合成并用于与cPLA测试一系列结构上相关的吲哚-5-羧酸的2 α-抑制效力。此外，评估了这些化合物在大鼠肝微粒体中的热力学溶解度及其代谢稳定性。化合物36对分离的酶的IC 50为0.012μM ，是最有效的cPLA 2之一在结构活性关系研究期间出现的α抑制剂。同时，在所有新的目标化合物中，36的水溶性最高（在pH 7.4时为212μg/ mL）。尽管具有这些有利的特性，但在小鼠中口服施用36（100 mg / kg）仅会导致血浆中该物质的浓度降低。静脉注射36（10 mg / kg）后观察到非常高的血浆清除率。然而，在接触性皮炎的局部鼠模型中，36显示出明显的抗炎体内活性。

  DOI：

  10.1021/jm1001088

文献信息

• 1-(5-Carboxyindol-1-yl)propan-2-one Inhibitors of Human Cytosolic Phospholipase A₂α: Effect of Substituents in Position 3 of the Indole Scaffold on Inhibitory Potency, Metabolic Stability, Solubility, and Bioavailability
  作者：Stefanie Bovens、Alwine Schulze Elfringhoff、Martina Kaptur、Dirk Reinhardt、Michael Schäfers、Matthias Lehr

  DOI：10.1021/jm101094p

  日期：2010.12.9

  Indole-5-carboxylic acids with 3-aryloxy-2-oxopropyl residues in position I have been found to be potent inhibitors of human cytosolic phospholipase A(2)alpha (cPLA(2)alpha). In the course of structure-activity relationship studies, we investigated the effect of a substitution of indole 3 position with acyl, alkyl, and oxadiazole residues. The highest increase of inhibitory potency could be achieved by a 3-methyl-1,2, 4-oxadiazol-5-yl-moiety. Appropriate compound 40 revealed an IC50 of 0.0021 mu M against isolated cPLA(2)alpha. In a cellular assay applying human platelets 40 blocked cPLA(2)alpha. activity even with an IC50 of 0.0006 mu M. Metabolic stability and aqueous solubility of the target compounds were also determined. Furthermore, one selected compound was tested for peroral bioavailability in mice.
• 1-(5-Carboxyindol-1-yl)propan-2-one Inhibitors of Human Cytosolic Phospholipase A₂α with Reduced Lipophilicity: Synthesis, Biological Activity, Metabolic Stability, Solubility, Bioavailability, And Topical in Vivo Activity
  作者：Andreas Drews、Stefanie Bovens、Kirsten Roebrock、Cord Sunderkötter、Dirk Reinhardt、Michael Schäfers、Andrea van der Velde、Alwine Schulze Elfringhoff、Jörg Fabian、Matthias Lehr

  DOI：10.1021/jm1001088

  日期：2010.7.22

  acids with 3-aryloxy-2-oxopropyl residues in position 1 were previously reported to be potent inhibitors of human cytosolic phospholipase A2α (cPLA2α). In continuation of our attempts to develop clinical active cPLA2α inhibitors, a series of structurally related indole-5-carboxylic acids with reduced lipophilicity was synthesized and tested for cPLA2α-inhibitory potency. Furthermore, the thermodynamic solubility

  在位置1 3-芳氧基-2-氧代丙基残基吲哚-5-羧酸先前报道为人类的有效抑制剂胞浆型磷脂酶甲2 α（与cPLA 2 α）。在我们试图开发临床活性与cPLA延续2 α抑制剂，具有降低的亲油性合成并用于与cPLA测试一系列结构上相关的吲哚-5-羧酸的2 α-抑制效力。此外，评估了这些化合物在大鼠肝微粒体中的热力学溶解度及其代谢稳定性。化合物36对分离的酶的IC 50为0.012μM ，是最有效的cPLA 2之一在结构活性关系研究期间出现的α抑制剂。同时，在所有新的目标化合物中，36的水溶性最高（在pH 7.4时为212μg/ mL）。尽管具有这些有利的特性，但在小鼠中口服施用36（100 mg / kg）仅会导致血浆中该物质的浓度降低。静脉注射36（10 mg / kg）后观察到非常高的血浆清除率。然而，在接触性皮炎的局部鼠模型中，36显示出明显的抗炎体内活性。
• Synthesis, activity, metabolic stability and cell permeability of new cytosolic phospholipase A2α inhibitors with 1-indolyl-3-phenoxypropan-2-one structure
  作者：Angelina Subeska、Merlin Ekodo Voundi、Walburga Hanekamp、Dennis Mulac、Klaus Langer、Matthias Lehr

  DOI：10.1016/j.bmcl.2023.129374

  日期：2023.8

  and glucuronosyltransferases, respectively. Here we show that the metabolic stability of these inhibitors can be improved by introducing alkyl substituents in the vicinity of the ketone group or by increasing their rigidity. Furthermore, permeability tests with Caco-2 cells revealed that the indole derivatives have only low permeability, which can be attributed to their affinity to efflux transporters

  胞浆磷脂酶 A 2 α (cPLA 2 α) 是花生四烯酸级联的关键酶，被认为是开发新型抗炎药物的一个有趣的靶点。该酶的有效抑制剂包括在吲哚位置 1 具有丙二酮残基的吲哚 5 羧酸。此前，人们发现这些化合物的中心药效基团是它们的酮基和羧酸基，不幸的是，它们分别受到羰基还原酶和葡萄糖醛酸基转移酶的显着代谢。在这里，我们表明，可以通过在酮基附近引入烷基取代基或通过增加其刚性来改善这些抑制剂的代谢稳定性。此外，Caco-2 细胞的渗透性测试表明，吲哚衍生物仅具有较低的渗透性，这可归因于它们与外排转运蛋白的亲和力。其中，分子中心的极性酮基似乎是其反向运输的决定性因素。去除后，渗透性显着增加。通过进行的结构变化实现的代谢稳定性和渗透性的增强伴随着化合物对cPLA 2α的抑制效力或多或少显着的降低。