[7-(Aziridin-1-yl)-6-methyl-5,8-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl] acetate | 379260-61-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: [7-(Aziridin-1-yl)-6-methyl-5,8-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl] acetate
• CAS: 379260-61-4
• 化学式: C₁₆H₁₆N₂O₄
• 分子量: 300.314
• InChiKey: MOGJWZDIJSNBBE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  79.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  [7-(Aziridin-1-yl)-6-methyl-5,8-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl] acetate 在 1,4-dihydronicotinamide adenine dinucleotide 、 recombinant human DT-diaphorase 作用下， 以 alkaline aq. solution 为溶剂， 反应 0.17h， 生成 Acetic acid 7-aziridin-1-yl-5,8-dihydroxy-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-cyclopenta[b]indol-3-yl ester
  参考文献：
  名称：

  基于吲哚和环戊[b]吲哚的氮丙啶基醌抗肿瘤剂：细胞毒性和抗肿瘤活性的结构-活性关系。

  摘要：

  就其DT-心肌黄递酶底物活性，DNA还原烷基化作用，细胞抑制/细胞毒性活性和体内活性进行了研究，研究了由1-9系列代表的大量氮丙啶基醌。结果，关于以下方面进行了概括：DT-黄递酶底物设计，DT-黄递酶-细胞毒性定量结构-活性关系（QSAR）和DNA还原烷基化剂设计。在人重组DT-心肌黄递酶的底物特异性与人H460非小细胞肺癌细胞系中的细胞毒性之间存在饱和关系。这种关系的解释是，对于具有高DT-黄递酶底物特异性的底物，还原激活不再是速率限制。在吲哚和环戊[b]吲哚体系中，高DT-黄递质酶底物特异性是不希望的，因为其结果是失去了癌症的选择性，并增加了毒性。我们得出结论，这种类型的叠氮基醌应具有对DT-黄递酶的底物特异性（V（max）/ K（M））<10 x 10（-4）s（-1），以免毒性太大或非选择性。虽然系列1-9的细胞抑制活性和细胞毒性活性需要一些DNA烷基化，但烷基化过多会导致癌症选择

  DOI：

  10.1021/jm010085u
• 作为产物：
  描述：

  3-hydroxy-7-methoxy-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indole-5,8-dione 在 4-二甲氨基吡啶 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 丙酮 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 [7-(Aziridin-1-yl)-6-methyl-5,8-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl] acetate
  参考文献：
  名称：

  基于吲哚和环戊[b]吲哚的氮丙啶基醌抗肿瘤剂：细胞毒性和抗肿瘤活性的结构-活性关系。

  摘要：

  就其DT-心肌黄递酶底物活性，DNA还原烷基化作用，细胞抑制/细胞毒性活性和体内活性进行了研究，研究了由1-9系列代表的大量氮丙啶基醌。结果，关于以下方面进行了概括：DT-黄递酶底物设计，DT-黄递酶-细胞毒性定量结构-活性关系（QSAR）和DNA还原烷基化剂设计。在人重组DT-心肌黄递酶的底物特异性与人H460非小细胞肺癌细胞系中的细胞毒性之间存在饱和关系。这种关系的解释是，对于具有高DT-黄递酶底物特异性的底物，还原激活不再是速率限制。在吲哚和环戊[b]吲哚体系中，高DT-黄递质酶底物特异性是不希望的，因为其结果是失去了癌症的选择性，并增加了毒性。我们得出结论，这种类型的叠氮基醌应具有对DT-黄递酶的底物特异性（V（max）/ K（M））<10 x 10（-4）s（-1），以免毒性太大或非选择性。虽然系列1-9的细胞抑制活性和细胞毒性活性需要一些DNA烷基化，但烷基化过多会导致癌症选择

  DOI：

  10.1021/jm010085u

文献信息

• Aziridinyl quinone antitumor agents based on indoles and cyclopent[b]indoles
  申请人：——

  公开号：US20030139609A1

  公开（公告）日：2003-07-24

  A large number of aziridinyl quinones represented by Series 1-9 were studied with respect to their DT-diaphorase substrate activity, DNA reductive alkylation, cytostatic/cytotoxic activity, and in vivo activity. As a result generalizations have been made with respect with respect to the following: DT-diaphorase substrate design, DT-diaphorase-cytotoxicity QSAR, and DNA reductive alkylating agent design. A saturating relationship exists between the substrate specificity for human recombinant DT-diaphorase and the cytotoxicity in the human H 460 non-small-cell lung cancer cell line. The interpretation of this relationship is that reductive activation is no longer rate limiting for substrates with high DT-diaphorase substrate specificities. High DT-diaphorase substrate specificity is not desirable in the indole and cylopent[b]indole systems because of the result is the loss of cancer selectivity along with increased toxicity. We conclude that aziridinyl quinones of this type should possess a substrate specificity (VMAX/KM )<10×10-4 s-1 for DT-diaphorase in order not to be too toxic or nonselective. While some DNA alkylation was required for cytostatic and cytotoxic activity by Series 1-9, too much alkylation results in loss of cancer selectivity as well as increased in vivo toxicity. Indeed, the most lethal compounds are the indole systems with a leaving group in the 3a-position (like the antitumor agent EO-9). We conclude that relatively poor DNA alkylating agents (according to our assay) show the lowest toxicity with the highest antitumor activity.

  研究了一系列1-9的大量环氧丙基喹喔啉类化合物，对它们的DT-二氢吡啶酰胺酶底物活性、DNA还原烷基化、细胞增殖/细胞毒性活性和体内活性进行了研究。结果得出了以下结论：DT-二氢吡啶酰胺酶底物设计、DT-二氢吡啶酰胺酶-细胞毒性QSAR和DNA还原烷基化剂设计。在人重组DT-二氢吡啶酰胺酶的底物特异性和人H460非小细胞肺癌细胞株的细胞毒性之间存在饱和关系。这种关系的解释是对于具有高DT-二氢吡啶酰胺酶底物特异性的底物，还原活化不再是速率限制步骤。对于吲哚和环戊[b]吲哚系统，高DT-二氢吡啶酰胺酶底物特异性并不理想，因为结果是癌症选择性的丧失以及毒性的增加。我们得出结论，这种类型的环氧丙基喹喔啉类化合物应该具有DT-二氢吡啶酰胺酶底物特异性（VMAX/KM）<10×10-4 s-1，以避免过于毒性或非选择性。虽然一些DNA烷基化是系列1-9的细胞增殖和细胞毒性活性所必需的，但过多的烷基化会导致癌症选择性的丧失以及体内毒性的增加。事实上，最致命的化合物是3a位有离去基团的吲哚系统（如抗肿瘤药物EO-9）。我们得出结论，相对较差的DNA烷基化剂（根据我们的测定）表现出最低的毒性和最高的抗肿瘤活性。
• Aziridinyl Quinone Antitumor Agents Based on Indoles and Cyclopent[<i>b</i>]indoles:  Structure−Activity Relationships for Cytotoxicity and Antitumor Activity
  作者：Edward B. Skibo、Chengguo Xing、Robert T. Dorr

  DOI：10.1021/jm010085u

  日期：2001.10.1

  DT-diaphorase substrate activity, DNA reductive alkylation, cytostatic/cytotoxic activity, and in vivo activity. As a result, generalizations have been made with respect with respect to the following: DT-diaphorase substrate design, DT-diaphorase-cytotoxicity quantitative structure-activity relationship (QSAR), and DNA reductive alkylating agent design. A saturating relationship exists between the substrate

  就其DT-心肌黄递酶底物活性，DNA还原烷基化作用，细胞抑制/细胞毒性活性和体内活性进行了研究，研究了由1-9系列代表的大量氮丙啶基醌。结果，关于以下方面进行了概括：DT-黄递酶底物设计，DT-黄递酶-细胞毒性定量结构-活性关系（QSAR）和DNA还原烷基化剂设计。在人重组DT-心肌黄递酶的底物特异性与人H460非小细胞肺癌细胞系中的细胞毒性之间存在饱和关系。这种关系的解释是，对于具有高DT-黄递酶底物特异性的底物，还原激活不再是速率限制。在吲哚和环戊[b]吲哚体系中，高DT-黄递质酶底物特异性是不希望的，因为其结果是失去了癌症的选择性，并增加了毒性。我们得出结论，这种类型的叠氮基醌应具有对DT-黄递酶的底物特异性（V（max）/ K（M））<10 x 10（-4）s（-1），以免毒性太大或非选择性。虽然系列1-9的细胞抑制活性和细胞毒性活性需要一些DNA烷基化，但烷基化过多会导致癌症选择