3-(4-氟苯磺酰基)-氮杂啶-1-羧酸叔丁酯 | 887593-66-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 3-(4-氟苯磺酰基)-氮杂啶-1-羧酸叔丁酯
• 英文名称: 3-(4-Fluoro-benzenesulfonyl)-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
• 英文别名: tert-butyl 3-(4-fluorophenyl)sulfonylazetidine-1-carboxylate
• CAS: 887593-66-0
• 化学式: C₁₄H₁₈FNO₄S
• 分子量: 315.366
• InChiKey: PBGXIMKODXATQR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  72.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(4-氟苯磺酰基)-氮杂啶-1-羧酸叔丁酯 在 potassium carbonate 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 tert-butyl 3-((4-(3-((4-((6-chloropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)phenyl)sulfonyl)azetidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  通过尝试引入亲水基团发现新型、有效和选择性的小分子 Menin-混合谱系白血病相互作用抑制剂

  摘要：

  将N , N - 二甲氨基乙氧基引入吡啶并[3,2- d ]嘧啶导致发现了脑膜炎-混合谱系白血病 (MLL) 相互作用抑制剂C20。C20对 menin 蛋白表现出很强的结合亲和力，并在细胞生长抑制方面达到了亚微摩尔的效力。C20在激酶谱评价中对抑制menin和MLL之间的相互作用具有良好的选择性。药代动力学研究表明，C20在肝微粒体中具有良好的稳定性和较低的清除率，在大鼠中具有可接受的生物利用度。随后口服C20在 MLL 重排白血病的 MV4;11 皮下异种移植模型中显示出有效的抗肿瘤活性。对接研究表明，C20与menin高度结合，N，N-二甲基氨基乙氧基占据menin的F9口袋。该研究证明，将亲水基团引入menin的F9口袋将是设计具有强结合亲和力和改善物理性质的menin-MLL相互作用抑制剂的新策略。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c01313
• 作为产物：
  描述：

  1-Boc-3-溴氮杂丁烷 在 间氯过氧苯甲酸 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 3-(4-氟苯磺酰基)-氮杂啶-1-羧酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  针对 Menin-MLL 蛋白质-蛋白质相互作用的一流、高效不可逆抑制剂的设计

  摘要：

  介绍了 M-525 作为一流、高效、不可逆的 menin-MLL 相互作用小分子抑制剂的基于结构的设计。M-525 以亚纳摩尔浓度靶向细胞 menin 蛋白，并在细胞生长抑制和 MLL 白血病细胞中 MLL 调节基因表达的抑制方面实现低纳摩尔效力。M-525 表现出对非 MLL 白血病细胞的高细胞特异性，并且比其相应的可逆抑制剂强 30 倍以上。M-525 与 menin 配合物的质谱分析和共晶结构牢固地确立了其作用方式。单次给药 M-525 可有效抑制肿瘤组织中 MLL 调节的基因表达。开发了一种有效的程序来合成 M-525。

  DOI：

  10.1002/anie.201711828

文献信息

• Discovery of M-1121 as an Orally Active Covalent Inhibitor of Menin-MLL Interaction Capable of Achieving Complete and Long-Lasting Tumor Regression
  作者：Meng Zhang、Angelo Aguilar、Shilin Xu、Liyue Huang、Krishnapriya Chinnaswamy、Taryn Sleger、Bo Wang、Stefan Gross、Brandon N. Nicolay、Sebastien Ronseaux、Kaitlin Harvey、Yu Wang、Donna McEachern、Paul D. Kirchhoff、Zhaomin Liu、Jeanne Stuckey、Adriana E. Tron、Tao Liu、Shaomeng Wang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00789

  日期：2021.7.22

  protein–protein interaction is being pursued as a new therapeutic strategy for the treatment of acute leukemia carrying MLL-rearrangements (MLLr leukemia). Herein, we report M-1121, a covalent and orally active inhibitor of the menin-MLL interaction capable of achieving complete and persistent tumor regression. M-1121 establishes covalent interactions with Cysteine 329 located in the MLL binding pocket

  针对menin-MLL 蛋白-蛋白相互作用作为治疗携带MLL 重排的急性白血病（MLLr 白血病）的一种新的治疗策略正在被寻求。在此，我们报告了 M-1121，一种能够实现完全和持续的肿瘤消退的 menin-MLL 相互作用的共价和口服活性抑制剂。M-1121 与位于 menin 的 MLL 结合口袋中的半胱氨酸 329 建立共价相互作用，并有效抑制携带 MLL 易位的急性白血病细胞系的生长，而在具有野生型 MLL 的细胞系中没有活性。与作用机制一致，M-1121 驱动HOXA9和MEIS1的剂量依赖性下调MLL 重排的 MV4;11 白血病细胞系中的基因表达。M-1121 具有口服生物利用度，在体内显示出有效的抗肿瘤活性，在 MLL 重排白血病的皮下和播散模型中，在耐受剂量下观察到肿瘤消退。总之，我们的研究结果支持开发一种口服活性共价门宁抑制剂作为 MLLr 白血病的新疗法。
• Discovery of novel pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as potent menin-mixed lineage leukemia interaction inhibitors
  作者：Huanrong Bai、Zhe Yang、Hao Lei、Yujie Wu、Jiaxin Liu、Bo Yuan、Mengyan Ma、Li Gao、San-Qi Zhang、Minhang Xin

  DOI：10.1016/j.ejmech.2024.116226

  日期：2024.3

  Menin-MLL interaction using small molecular inhibitors has been shown as new treatment of several special hematological malignancies. Herein, a series of Menin-MLL interaction inhibitors with pyrrolo[2,3-]pyrimidine scaffold were designed, synthesized and evaluated. Among them, compound exhibited potent binding affinity with an IC value of 0.38 μM, and strong anti-proliferative activity against MV4-11 cells

  使用小分子抑制剂干扰 Menin-MLL 相互作用已被证明是几种特殊血液恶性肿瘤的新治疗方法。在此，设计、合成并评估了一系列具有吡咯并[2,3-]嘧啶支架的Menin-MLL相互作用抑制剂。其中，化合物表现出强大的结合亲和力，IC50值为0.38μM，并且对MV4-11细胞具有很强的抗增殖活性，IC50值为1.07μM。进一步的研究表明 HOXA9 和 MEIS1 基因的转录水平降低。此外，诱导细胞凋亡，使细胞周期停滞在G0/G1期，并以浓度依赖性方式逆转分化停滞。该研究表明该化合物是一种新型有效的Menin-MLL相互作用抑制剂，并证明引入4-氨基吡咯并[2,3-]嘧啶占据P10疏水口袋是设计新型Menin-MLL相互作用抑制剂的新思路。