3-(4-氟苯磺酰基)-氮杂啶-1-羧酸叔丁酯 | 887593-66-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 3-(4-氟苯磺酰基)-氮杂啶-1-羧酸叔丁酯
• 英文名称: 3-(4-Fluoro-benzenesulfonyl)-azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
• 英文别名: tert-butyl 3-(4-fluorophenyl)sulfonylazetidine-1-carboxylate
• CAS: 887593-66-0
• 化学式: C₁₄H₁₈FNO₄S
• 分子量: 315.366
• InChiKey: PBGXIMKODXATQR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  72.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(4-氟苯磺酰基)-氮杂啶-1-羧酸叔丁酯 在 potassium carbonate 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 tert-butyl 3-((4-(3-((4-((6-chloropyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin-1-yl)methyl)azetidin-1-yl)phenyl)sulfonyl)azetidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  通过尝试引入亲水基团发现新型、有效和选择性的小分子 Menin-混合谱系白血病相互作用抑制剂

  摘要：

  将N , N - 二甲氨基乙氧基引入吡啶并[3,2- d ]嘧啶导致发现了脑膜炎-混合谱系白血病 (MLL) 相互作用抑制剂C20。C20对 menin 蛋白表现出很强的结合亲和力，并在细胞生长抑制方面达到了亚微摩尔的效力。C20在激酶谱评价中对抑制menin和MLL之间的相互作用具有良好的选择性。药代动力学研究表明，C20在肝微粒体中具有良好的稳定性和较低的清除率，在大鼠中具有可接受的生物利用度。随后口服C20在 MLL 重排白血病的 MV4;11 皮下异种移植模型中显示出有效的抗肿瘤活性。对接研究表明，C20与menin高度结合，N，N-二甲基氨基乙氧基占据menin的F9口袋。该研究证明，将亲水基团引入menin的F9口袋将是设计具有强结合亲和力和改善物理性质的menin-MLL相互作用抑制剂的新策略。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c01313
• 作为产物：
  描述：

  1-Boc-3-溴氮杂丁烷 在 间氯过氧苯甲酸 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 3-(4-氟苯磺酰基)-氮杂啶-1-羧酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  针对 Menin-MLL 蛋白质-蛋白质相互作用的一流、高效不可逆抑制剂的设计

  摘要：

  介绍了 M-525 作为一流、高效、不可逆的 menin-MLL 相互作用小分子抑制剂的基于结构的设计。M-525 以亚纳摩尔浓度靶向细胞 menin 蛋白，并在细胞生长抑制和 MLL 白血病细胞中 MLL 调节基因表达的抑制方面实现低纳摩尔效力。M-525 表现出对非 MLL 白血病细胞的高细胞特异性，并且比其相应的可逆抑制剂强 30 倍以上。M-525 与 menin 配合物的质谱分析和共晶结构牢固地确立了其作用方式。单次给药 M-525 可有效抑制肿瘤组织中 MLL 调节的基因表达。开发了一种有效的程序来合成 M-525。

  DOI：

  10.1002/anie.201711828

文献信息

• Discovery of M-1121 as an Orally Active Covalent Inhibitor of Menin-MLL Interaction Capable of Achieving Complete and Long-Lasting Tumor Regression
  作者：Meng Zhang、Angelo Aguilar、Shilin Xu、Liyue Huang、Krishnapriya Chinnaswamy、Taryn Sleger、Bo Wang、Stefan Gross、Brandon N. Nicolay、Sebastien Ronseaux、Kaitlin Harvey、Yu Wang、Donna McEachern、Paul D. Kirchhoff、Zhaomin Liu、Jeanne Stuckey、Adriana E. Tron、Tao Liu、Shaomeng Wang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00789

  日期：2021.7.22

  protein–protein interaction is being pursued as a new therapeutic strategy for the treatment of acute leukemia carrying MLL-rearrangements (MLLr leukemia). Herein, we report M-1121, a covalent and orally active inhibitor of the menin-MLL interaction capable of achieving complete and persistent tumor regression. M-1121 establishes covalent interactions with Cysteine 329 located in the MLL binding pocket

  针对menin-MLL 蛋白-蛋白相互作用作为治疗携带MLL 重排的急性白血病（MLLr 白血病）的一种新的治疗策略正在被寻求。在此，我们报告了 M-1121，一种能够实现完全和持续的肿瘤消退的 menin-MLL 相互作用的共价和口服活性抑制剂。M-1121 与位于 menin 的 MLL 结合口袋中的半胱氨酸 329 建立共价相互作用，并有效抑制携带 MLL 易位的急性白血病细胞系的生长，而在具有野生型 MLL 的细胞系中没有活性。与作用机制一致，M-1121 驱动HOXA9和MEIS1的剂量依赖性下调MLL 重排的 MV4;11 白血病细胞系中的基因表达。M-1121 具有口服生物利用度，在体内显示出有效的抗肿瘤活性，在 MLL 重排白血病的皮下和播散模型中，在耐受剂量下观察到肿瘤消退。总之，我们的研究结果支持开发一种口服活性共价门宁抑制剂作为 MLLr 白血病的新疗法。
• Design of the First‐in‐Class, Highly Potent Irreversible Inhibitor Targeting the Menin‐MLL Protein–Protein Interaction
  作者：Shilin Xu、Angelo Aguilar、Tianfeng Xu、Ke Zheng、Liyue Huang、Jeanne Stuckey、Krishnapriya Chinnaswamy、Denzil Bernard、Ester Fernández‐Salas、Liu Liu、Mi Wang、Donna McEachern、Sally Przybranowski、Caroline Foster、Shaomeng Wang

  DOI：10.1002/anie.201711828

  日期：2018.2.5

  The structure‐based design of M‐525 as the first‐in‐class, highly potent, irreversible small‐molecule inhibitor of the menin‐MLL interaction is presented. M‐525 targets cellular menin protein at sub‐nanomolar concentrations and achieves low nanomolar potencies in cell growth inhibition and in the suppression of MLL‐regulated gene expression in MLL leukemia cells. M‐525 demonstrates high cellular specificity

  介绍了 M-525 作为一流、高效、不可逆的 menin-MLL 相互作用小分子抑制剂的基于结构的设计。M-525 以亚纳摩尔浓度靶向细胞 menin 蛋白，并在细胞生长抑制和 MLL 白血病细胞中 MLL 调节基因表达的抑制方面实现低纳摩尔效力。M-525 表现出对非 MLL 白血病细胞的高细胞特异性，并且比其相应的可逆抑制剂强 30 倍以上。M-525 与 menin 配合物的质谱分析和共晶结构牢固地确立了其作用方式。单次给药 M-525 可有效抑制肿瘤组织中 MLL 调节的基因表达。开发了一种有效的程序来合成 M-525。
• Discovery of Novel, Potent, and Selective Small-Molecule Menin–Mixed Lineage Leukemia Interaction Inhibitors through Attempting Introduction of Hydrophilic Groups
  作者：Hao Lei、San-Qi Zhang、Huanrong Bai、Hong-Yi Zhao、Jiajia Sun、Hongyan Chuai、Minhang Xin

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c01313

  日期：2022.10.13

  Introduction of the N,N-dimethylaminoethoxy group to pyrido[3,2-d]pyrimidine led to the discovery of menin–mixed lineage leukemia (MLL) interaction inhibitor C20. C20 showed strong binding affinity to menin protein and achieved sub-micromolar potency in cell growth inhibition. C20 had good selectivity for the inhibition of the interaction between menin and MLL in the kinase profile evaluation. Pharmacokinetic

  将N , N - 二甲氨基乙氧基引入吡啶并[3,2- d ]嘧啶导致发现了脑膜炎-混合谱系白血病 (MLL) 相互作用抑制剂C20。C20对 menin 蛋白表现出很强的结合亲和力，并在细胞生长抑制方面达到了亚微摩尔的效力。C20在激酶谱评价中对抑制menin和MLL之间的相互作用具有良好的选择性。药代动力学研究表明，C20在肝微粒体中具有良好的稳定性和较低的清除率，在大鼠中具有可接受的生物利用度。随后口服C20在 MLL 重排白血病的 MV4;11 皮下异种移植模型中显示出有效的抗肿瘤活性。对接研究表明，C20与menin高度结合，N，N-二甲基氨基乙氧基占据menin的F9口袋。该研究证明，将亲水基团引入menin的F9口袋将是设计具有强结合亲和力和改善物理性质的menin-MLL相互作用抑制剂的新策略。
• Discovery of novel pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as potent menin-mixed lineage leukemia interaction inhibitors
  作者：Huanrong Bai、Zhe Yang、Hao Lei、Yujie Wu、Jiaxin Liu、Bo Yuan、Mengyan Ma、Li Gao、San-Qi Zhang、Minhang Xin

  DOI：10.1016/j.ejmech.2024.116226

  日期：2024.3

  Menin-MLL interaction using small molecular inhibitors has been shown as new treatment of several special hematological malignancies. Herein, a series of Menin-MLL interaction inhibitors with pyrrolo[2,3-]pyrimidine scaffold were designed, synthesized and evaluated. Among them, compound exhibited potent binding affinity with an IC value of 0.38 μM, and strong anti-proliferative activity against MV4-11 cells

  使用小分子抑制剂干扰 Menin-MLL 相互作用已被证明是几种特殊血液恶性肿瘤的新治疗方法。在此，设计、合成并评估了一系列具有吡咯并[2,3-]嘧啶支架的Menin-MLL相互作用抑制剂。其中，化合物表现出强大的结合亲和力，IC50值为0.38μM，并且对MV4-11细胞具有很强的抗增殖活性，IC50值为1.07μM。进一步的研究表明 HOXA9 和 MEIS1 基因的转录水平降低。此外，诱导细胞凋亡，使细胞周期停滞在G0/G1期，并以浓度依赖性方式逆转分化停滞。该研究表明该化合物是一种新型有效的Menin-MLL相互作用抑制剂，并证明引入4-氨基吡咯并[2,3-]嘧啶占据P10疏水口袋是设计新型Menin-MLL相互作用抑制剂的新思路。