3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide | 1419221-60-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide
• 英文别名: 3-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide；3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]benzamide
• CAS: 1419221-60-5
• 化学式: C₁₉H₁₉BF₄N₂O₃
• 分子量: 410.176
• InChiKey: FTVCJSCKBANBQE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  431.8±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.30±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.79
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  60.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide 在 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 碘代三甲硅烷 、 potassium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  发现8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪类化合物是可逆的BTK抑制剂，用于治疗类风湿关节炎。

  摘要：

  布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是一种Tec家族激酶，在B细胞受体（BCR）途径中具有明确的作用。它已成为用于选择性B细胞抑制和治疗B细胞相关疾病的有吸引力的激酶靶标。我们报告了一系列基于8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪的化合物，它们是有效的可逆BTK抑制剂，具有出色的激酶选择性。通过配体与激酶铰链的特异性相互作用并由氨基吡啶与Ser538和Asp539的氢键键合以及后口袋中三氟吡啶的疏水性相互作用来实现选择性。这些相互作用在与BTK酶形成复合物的先导化合物1和3的X射线晶体结构中很明显。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.5b00463
• 作为产物：
  描述：

  4-溴-3-氟苯甲酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 草酰氯 、 potassium acetate 、 palladium diacetate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N-(4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)benzamide
  参考文献：
  名称：

  发现8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪类化合物是可逆的BTK抑制剂，用于治疗类风湿关节炎。

  摘要：

  布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是一种Tec家族激酶，在B细胞受体（BCR）途径中具有明确的作用。它已成为用于选择性B细胞抑制和治疗B细胞相关疾病的有吸引力的激酶靶标。我们报告了一系列基于8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪的化合物，它们是有效的可逆BTK抑制剂，具有出色的激酶选择性。通过配体与激酶铰链的特异性相互作用并由氨基吡啶与Ser538和Asp539的氢键键合以及后口袋中三氟吡啶的疏水性相互作用来实现选择性。这些相互作用在与BTK酶形成复合物的先导化合物1和3的X射线晶体结构中很明显。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.5b00463

文献信息

• [EN] BENZAMIDE IMIDAZOPYRAZINE BTK INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS BENZAMIDES ET IMIDAZOPYRAZINES UTILISÉS COMME INHIBITEURS DE LA BTK
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016106623A1

  公开（公告）日：2016-07-07

  Provided are Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) inhibitor compounds according to Formula I, pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions thereof, or their use in therapy.

  提供的是根据式I的布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、含有它们的药物组合物或其在治疗中的用途。
• BTK INHIBITORS
  申请人：KIM RONALD M.

  公开号：US20140206681A1

  公开（公告）日：2014-07-24

  The present invention provides Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) inhibitor compounds according to Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof or to pharmaceutical compositions comprising these compounds and to their use in therapy. In particular, the present invention relates to the use of Btk inhibitor compounds in the treatment of Btk mediated disorders.

  本发明提供了根据式I提供的Bruton's酪氨酸激酶（Btk）抑制剂化合物，或其药学上可接受的盐，或包含这些化合物的药物组合物，并且用于治疗的使用。具体地，本发明涉及在治疗Btk介导的疾病中使用Btk抑制剂化合物。
• [EN] BTK INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE BTK
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2014114185A1

  公开（公告）日：2014-07-31

  The present invention provides Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) inhibitor compounds according to Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof or to pharmaceutical compositions comprising these compounds and to their use in therapy. In particular, the present invention relates to the use of Btk inhibitor compounds in the treatment of Btk mediated disorders.

  本发明提供了根据式I或其药学上可接受的盐制备的Bruton's酪氨酸激酶（Btk）抑制剂化合物，或包含这些化合物的药物组合物，并且提供了这些化合物在治疗中的应用。具体而言，本发明涉及在治疗Btk介导的疾病中使用Btk抑制剂化合物。
• Discovery of 3-morpholino-imidazole[1,5-a]pyrazine BTK inhibitors for rheumatoid arthritis
  作者：Sobhana Babu Boga、Abdul-Basit Alhassan、Jian Liu、Deodial Guiadeen、Arto Krikorian、Xiaolei Gao、James Wang、Younong Yu、Rajan Anand、Shilan Liu、Chundao Yang、Hao Wu、Jiaqiang Cai、Hugh Zhu、Jagdish Desai、Kevin Maloney、Ying-Duo Gao、Thierry O. Fischmann、Jeremy Presland、My Mansueto、Zangwei Xu、Erica Leccese、Ian Knemeyer、Charles G. Garlisi、Nathan Bays、Peter Stivers、Philip E. Brandish、Alexandra Hicks、Alan Cooper、Ronald M. Kim、Joseph A. Kozlowski

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.03.040

  日期：2017.8

  8-Amino-imidazo[1,5-a]pyrazine-based Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitors, such as 6, exhibited potent inhibition of BTK but required improvements in both kinase and hERG selectivity (Liu et al., 2016; Gao et al., 2017). In an effort to maintain the inhibitory activity of these analogs and improve their selectivity profiles, we carried out SAR exploration of groups at the 3-position of pyrazine

  基于8-氨基咪唑并[1,5- a ]吡嗪的Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（例如6）表现出对BTK的有效抑制作用，但需要改善激酶和hERG的选择性（Liu等人，2016; Gao等人，2017）。为了维持这些类似物的抑制活性并改善其选择性，我们对吡嗪化合物6的3位进行了SAR勘探。这项工作导致发现了吗啉类作为一种优化的药效团。化合物13，23和38表现出优异的BTK效力，激酶和hERG的选择性和药代动力学曲线。
• Discovery of novel BTK inhibitors with carboxylic acids
  作者：Xiaolei Gao、James Wang、Jian Liu、Deodial Guiadeen、Arto Krikorian、Sobhana Babu Boga、Abdul-Basit Alhassan、Oleg Selyutin、Wensheng Yu、Younong Yu、Rajan Anand、Shilan Liu、Chundao Yang、Hao Wu、Jiaqiang Cai、Alan Cooper、Hugh Zhu、Kevin Maloney、Ying-Duo Gao、Thierry O. Fischmann、Jeremy Presland、My Mansueto、Zangwei Xu、Erica Leccese、Jie Zhang-Hoover、Ian Knemeyer、Charles G. Garlisi、Nathan Bays、Peter Stivers、Philip E. Brandish、Alexandra Hicks、Ronald Kim、Joeseph A. Kozlowski

  DOI：10.1016/j.bmcl.2016.11.079

  日期：2017.3

  We report the design and synthesis of a series of novel Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) inhibitors with a carboxylic acid moiety in the ribose pocket. This series of compounds has demonstrated much improved off-target selectivities including adenosine uptake (AdU) inhibition compared to the piperidine amide series. Optimization of the initial lead compound 4 based on BTK enzyme inhibition, and human

  我们报告设计和合成的核糖口袋中的羧酸部分的一系列新型布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。与哌啶酰胺系列相比，该系列化合物已证明脱靶选择性大大提高，包括抑制腺苷摄取（AdU）。基于BTK酶抑制作用，人外周血单核细胞（hPBMC）和人全血（hWB）活性的最优化前导化合物4导致发现了具有有效BTK抑制作用的化合物40，也降低了靶标活性在大鼠和狗中均具有良好的药代动力学特性。