(2S,3R)-2-methyl-4-oxo-3-oxetanylcarbamic acid 5-phenylpentyl ester | 1373625-34-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2S,3R)-2-methyl-4-oxo-3-oxetanylcarbamic acid 5-phenylpentyl ester
• 英文别名: 5-phenylpentyl N-[(2S,3R)-2-methyl-4-oxo-oxetan-3-yl]carbamate；5-phenylpentyl N-[(2S,3R)-2-methyl-4-oxooxetan-3-yl]carbamate；5-phenylpentyl [(2S,3R)-2-methyl-4-oxooxetan-3-yl]-carbamate；5-phenylpentyl-[(2S,3R)-2-methyl-4-oxooxetan-3-yl]carbamate；ARN077；N-[(2S,3R)-2-Methyl-4-oxooxetane-3-yl]carbamic acid 5-phenylpentyl ester
• CAS: 1373625-34-3
• 化学式: C₁₆H₂₁NO₄
• 分子量: 291.347
• InChiKey: PTVDTLVLQXSSEC-GXTWGEPZSA-N

物化性质

• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  64.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

生物活性

ARN 077 是一个有效的、选择性的 N-乙酰乙醇胺酸酰胺酶 (NAAA) 抑制剂，其对人 NAAA 的 IC50 值为 7 nM。该化合物能够显著提高中枢神经系统中棕榈酰乙醇胺 (PEA) 的水平，并且在小鼠和大鼠中表现出广泛的镇痛活性。

靶点

IC50: 7 nM (human NAAA).

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-苯基戊酸 在 吡啶 、 lithium aluminium tetrahydride 、 四丁基溴化铵 、 碳酸氢钠 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 60.5h， 生成 (2S,3R)-2-methyl-4-oxo-3-oxetanylcarbamic acid 5-phenylpentyl ester
  参考文献：
  名称：

  [EN] DISUBSTITUTED BETA-LACTONES AS INHIBITORS OF N-ACYLETHANOLAMINE ACID AMIDASE (NAAA)
  [FR] BÊTA-LACTONES DISUBSTITUÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE L'AMIDASE ACIDE DE N-ACYLÉTHANOLAMINE (NAAA)

  摘要：

  本发明提供了用于抑制N-酰乙醇胺酸酰胺酶（NAAA）的化合物和药物组合物。考虑到抑制NAAA是一种维持棕榈酰乙醇胺（PEA）和油酰乙醇胺（OEA）水平的方法，这两种物质是NAAA的底物，在特征为PEA和OEA浓度降低的情况下。该发明还提供了治疗炎症性疾病和疼痛以及其他与降低PEA和OEA水平相关的疾病的方法。

  公开号：

  WO2013078430A1

文献信息

• [EN] DISUBSTITUTED BETA-LACTONES AS INHIBITORS OF N-ACYLETHANOLAMINE ACID AMIDASE (NAAA)<br/>[FR] BÊTA-LACTONES DISUBSTITUÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE L'AMIDASE ACIDE DE N-ACYLÉTHANOLAMINE (NAAA)
  申请人：UNIV CALIFORNIA

  公开号：WO2013078430A1

  公开（公告）日：2013-05-30

  The present invention provides compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting N-acylethanolamine acid amidase (NAAA). Inhibition of NAAA is contemplated as a method to sustain the levels of palmitoylethanolamide (PEA) and oleylethanolamide (OEA), two substrates of NAAA, in conditions characterized by reduced concentrations of PEA and OEA. The invention also provides methods for treating inflammatory diseases and pain, and other disorders in which decreased levels of PEA and OEA are associated with the disorder.

  本发明提供了用于抑制N-酰乙醇胺酸酰胺酶（NAAA）的化合物和药物组合物。考虑到抑制NAAA是一种维持棕榈酰乙醇胺（PEA）和油酰乙醇胺（OEA）水平的方法，这两种物质是NAAA的底物，在特征为PEA和OEA浓度降低的情况下。该发明还提供了治疗炎症性疾病和疼痛以及其他与降低PEA和OEA水平相关的疾病的方法。
• Synthesis, Structure-Activity, and Structure-Stability Relationships of 2-Substituted-<i>N</i>-(4-oxo-3-oxetanyl)<i>N</i>-Acylethanolamine Acid Amidase (NAAA) Inhibitors
  作者：Romina Vitale、Giuliana Ottonello、Rita Petracca、Sine Mandrup Bertozzi、Stefano Ponzano、Andrea Armirotti、Anna Berteotti、Mauro Dionisi、Andrea Cavalli、Daniele Piomelli、Tiziano Bandiera、Fabio Bertozzi

  DOI：10.1002/cmdc.201300416

  日期：2014.2

  peroxisome proliferator‐activated receptor‐α (PPAR‐α). Compounds that feature an α‐amino‐β‐lactone ring have been identified as potent and selective NAAA inhibitors and have been shown to exert marked anti‐inflammatory effects that are mediated through FAE‐dependent activation of PPAR‐α. We synthesized and tested a series of racemic, diastereomerically pure β‐substituted α‐amino‐β‐lactones, as either carbamate

  ñ‐酰基乙醇胺酸酰胺酶（NAAA）是一种半胱氨酸酰胺酶，可优先水解饱和或单不饱和脂肪酸乙醇酰胺（FAE），例如棕榈酰乙醇酰胺（PEA）和油酰基乙醇酰胺（OEA），它们是核过氧化物酶体增殖物激活的受体α（ PPAR-α）。具有α-氨基-β-内酯环的化合物已被确认为有效的和选择性的NAAA抑制剂，并显示出通过FAE依赖的PPAR-α激活介导的显着抗炎作用。我们合成并测试了一系列外消旋，非对映体纯的β-取代的α-氨基-β-内酯，分别为氨基甲酸酯或酰胺衍生物，研究了β取代基变化后的结构-活性和结构-稳定性关系（SAR和SSR）。尺寸，α-和β-位的相对立体化学，以及α-氨基官能团。取代的氨基甲酸酯衍生物比酰胺类似物具有更高的活性和稳定性，其中为了稳定性，通常优选顺式构型。β位的空间体积增加会对NAAA抑制力产生负面影响，同时改善化学和血浆稳定性。
• <i>N</i>-(2-Oxo-3-oxetanyl)carbamic Acid Esters as <i>N</i>-Acylethanolamine Acid Amidase Inhibitors: Synthesis and Structure–Activity and Structure–Property Relationships
  作者：Andrea Duranti、Andrea Tontini、Francesca Antonietti、Federica Vacondio、Alessandro Fioni、Claudia Silva、Alessio Lodola、Silvia Rivara、Carlos Solorzano、Daniele Piomelli、Giorgio Tarzia、Marco Mor

  DOI：10.1021/jm300349j

  日期：2012.5.24

  known and new β-lactone derivatives, focusing on the new class of N-(2-oxo-3-oxetanyl)carbamates. Replacement of the amide group with a carbamate one led to different stereoselectivity for NAAA inhibition and higher intrinsic stability, because of the reduced level of intramolecular attack at the lactone ring. The introduction of a syn methyl at the β-position of the lactone further improved chemical

  N-（2-氧代-3-氧杂环丁烷基）酰胺的β-内酯环是一类具有抗炎特性的N-酰基乙醇胺酸酰胺酶（NAAA）抑制剂，既可抑制NAAA，又可降低化合物的稳定性。在这里，我们研究了一组已知的和新的β-内酯衍生物的结构-活性和结构-性质之间的关系，重点研究了新型的N-（2-oxo-3-oxetanyl）carbamates。用氨基甲酸酯取代酰胺基团导致对NAAA抑制不同的立体选择性和更高的固有稳定性，因为内酯环上分子内攻击的水平降低了。在内酯的β-位引入顺甲基进一步改善了化学稳定性。一种侧链中的叔丁基取代基降低了与牛血清白蛋白的反应性。（2 S，3 R）-2-甲基-4-氧代-3-氧杂环丁烷基氨基甲酸5-苯基戊酯（27，URB913 / ARN077）具有良好的体外效价（IC 50 = 127 nM）抑制NAAA并显示出改善的稳定性。它在血浆中迅速裂解，从而支持其在局部应用中的使用。
• Disubstituted Beta-lactones as Inhibitors of N-Acylethanolamine Acid Amidase (NAAA)
  申请人：The Regents of the University of California

  公开号：US20130281490A1

  公开（公告）日：2013-10-24

  The present invention provides compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting N-acylethanolamine acid amidase (NAAA). Inhibition of NAAA is contemplated as a method to sustain the levels of palmitoylethanolamide (PEA) and oleylethanolamide (OEA), two substrates of NAAA, in conditions characterized by reduced concentrations of PEA and OEA. The invention also provides methods for treating inflammatory diseases and pain, and other disorders in which decreased levels of PEA and OEA are associated with the disorder.

  本发明提供了一种抑制N-酰乙醇胺酸酰胺酶（NAAA）的化合物和制药组合物。抑制NAAA被认为是一种维持在低浓度下的PEA和OEA的水平的方法，这两种物质是NAAA的底物。本发明还提供了治疗炎症性疾病、疼痛和其他与PEA和OEA浓度降低相关的疾病的方法。
• DISUBSTITUTED BETA-LACTONES AS INHIBITORS OF N-ACYLETHANOLAMINE ACID AMIDASE (NAAA)
  申请人：Fondazione Istituto Italiano Di Tecnologia

  公开号：US20160235707A1

  公开（公告）日：2016-08-18

  The present invention provides compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting N-acylethanolamine acid amidase (NAAA). Inhibition of NAAA is contemplated as a method to sustain the levels of palmitoylethanolamide (PEA) and oleylethanolamide (OEA), two substrates of NAAA, in conditions characterized by reduced concentrations of PEA and OEA. The invention also provides methods for treating inflammatory diseases and pain, and other disorders in which decreased levels of PEA and OEA are associated with the disorder.

  本发明提供了用于抑制N-乙酰基乙醇胺酸酰化酶（NAAA）的化合物和制药组合物。抑制NAAA被认为是一种维持在PEA和OEA两种NAAA底物的水平在浓度降低的情况下的方法。本发明还提供了用于治疗炎症性疾病和疼痛以及其他与PEA和OEA水平下降相关的疾病的方法。