3-氨基-8-甲基-2,4,9-噻唑双环[4.3.0]壬烷-3,7,10-三烯-5-酮 | 62981-82-2

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物 - 嘧啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并嘧啶类
• 中文名称: 3-氨基-8-甲基-2,4,9-噻唑双环[4.3.0]壬烷-3,7,10-三烯-5-酮
• 英文名称: 2-amino-6-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine
• 英文别名: 2-Amino-6-methyl-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one；2-amino-6-methyl-3,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one
• CAS: 62981-82-2
• 化学式: C₇H₈N₄O
• 分子量: 164.167
• InChiKey: DKCNEPJKPMJYRI-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.4
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  83.3
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 储存条件：
  2-8°C

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-氨基-8-甲基-2,4,9-噻唑双环[4.3.0]壬烷-3,7,10-三烯-5-酮 在 氢氧化钾 、 sodium hydroxide 、 三甲基氯硅烷 、 sodium methylate 、 N,N-二甲基苯胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 吡啶 、 甲醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 31.25h， 生成
  参考文献：
  名称：

  7-Deazapurine寡脱氧核糖核苷酸：7-deaza-8-甲基鸟嘌呤对dna结构和稳定性的影响

  摘要：

  制备含有7-脱氮基2'-脱氧-8-甲基鸟苷（m 8 c 7 G d；2b）的寡脱氧核糖核苷酸。为此目的，合成了膦酸酯3a和亚磷酰胺3b，并将其用于固相寡脱氧核糖核苷酸合成中。通过温度依赖性CD和UV光谱研究了含2b的寡脱氧核糖核苷酸的双链体形成的结构和热力学数据，并将其与含7-deaza-2'-deoxy-7-methylguanosine（m 7 c 7 G d）或7 -deaza-2'-deoxy-guanosine（c 7 G d ;2a）。通常，化合物2b降低了双链体的稳定性。在序列d（m 8 c 7 G-C）4 （18）的情况下，掺入2b可促进BZ跃迁。此外，鸟嘌呤残基的寡脱氧核糖核苷酸束中存在的单个7-deaza-8-甲基鸟嘌呤残基使dG四链体明显不稳定。与7-脱氮鸟嘌呤或7-脱氮氮杂-7-甲基鸟嘌呤相比，这种去稳定作用更为明显。

  DOI：

  10.1002/hlca.19980810310
• 作为产物：
  描述：

  2-amino-3,7-dihydro-6-dimethylaminomethylpyrrolo<2,3-d>pyrimidin-4-one 生成 3-氨基-8-甲基-2,4,9-噻唑双环[4.3.0]壬烷-3,7,10-三烯-5-酮
  参考文献：
  名称：

  SEELA F.; LUEPKE U., CHEM. BER. , 1977, 110, NO 4, 1462-1469

  摘要：

  DOI：

文献信息

• Discovery of AS-1763: A Potent, Selective, Noncovalent, and Orally Available Inhibitor of Bruton’s Tyrosine Kinase
  作者：Wataru Kawahata、Tokiko Asami、Takao Kiyoi、Takayuki Irie、Shigeki Kashimoto、Hatsuo Furuichi、Masaaki Sawa

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01279

  日期：2021.10.14

  Although Bruton’s tyrosine kinase (BTK) has been recognized as a validated drug target for the treatment of B-cell malignances, the emergence of clinical resistance to the first-generation covalent BTK inhibitors is becoming a serious concern. As a part of our effort to develop noncovalent BTK inhibitors, a series of novel pyrrolopyrimidines was identified as noncovalent inhibitors of both the wild-type

  尽管 Bruton 的酪氨酸激酶 (BTK) 已被公认为治疗 B 细胞恶性肿瘤的有效药物靶点，但对第一代共价 BTK 抑制剂的临床耐药性的出现正成为一个严重的问题。作为我们开发非共价 BTK 抑制剂的一部分，一系列新型吡咯并嘧啶被鉴定为野生型和 C481S 突变型 BTK 的非共价抑制剂。随后的先导优化导致鉴定出一种可口服、有效且选择性的 BTK 抑制剂13f (AS-1763) 作为下一代非共价 BTK 抑制剂。凭借在体内肿瘤异种移植模型中的显着疗效，AS-1763 已进入 1 期临床试验。
• 5-Arylthio Substituted 2-Amino-4-oxo-6-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Antifolates as Thymidylate Synthase Inhibitors and Antitumor Agents
  作者：Aleem Gangjee、Rajesh Devraj、John J. McGuire、Roy L. Kisliuk

  DOI：10.1021/jm00022a015

  日期：1995.10

  4-mercaptobenzoate or 4-mercaptopyridine to 2-(pivaloylamino)-6-methyl-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyri midine (17) in the presence of iodine. For the synthesis of 5 the ester obtained from the reaction was deprotected and coupled with diethyl L-glutamate followed by saponification. Compound 5 was a potent inhibitor of human and bacterial TS with IC50 values of 42 and 21 nM, respectively. Compound 6 was

  胸苷酸合酶（TS）的经典抗叶酸抑制剂通常需要减少的叶酸摄取系统，以发挥其抗肿瘤作用。另外，这些类似物通过叶酰聚-γ-谷氨酸合成酶（FPGS）被聚谷氨酰化，这防止了类似物从细胞中流出，并通常增加了它们对TS的抑制能力。叶酸吸收系统和FPGS的功能受损是这种抗叶酸药物耐药的潜在原因。我们设计并合成了经典的6-5环稠合类似物N- [4-[（2-氨基-6-甲基-3,4-二氢-4-氧代-7H-吡咯并[2,3- d]嘧啶- （5-基）硫代]-苯甲酰基] -L-谷氨酸（5）和非经典的6-5环稠合类似物2-氨基-6-甲基-5-（吡啶-4-基硫代）-3,4-二氢作为TS抑制剂和抗肿瘤剂的-4-oxo-7H-pyrrolo [2,3- d]嘧啶（6）。类似物5和6的合成是通过将4-巯基苯甲酸乙酯或4-巯基吡啶的钠盐氧化加成至2-（新戊酰氨基）-6-甲基-3,4-二氢-4-氧代-7H-吡咯烷酮而实现的[2,3-d]
• 2-Amino-4-oxo-5-substituted-pyrrolo[2,3-<i>d</i>]pyrimidines as Nonclassical Antifolate Inhibitors of Thymidylate Synthase^1a,b
  作者：Aleem Gangjee、Farahnaz Mavandadi、Roy L. Kisliuk、John J. McGuire、Sherry F. Queener

  DOI：10.1021/jm960097t

  日期：1996.1.1

  Six novel 2-amino-4-oxo-5-[(substituted phenyl)sulfanyl]pyrrolo[2,3-d]pyrimidines 7-12 were synthesized as potential inhibitors of thymidylate synthase (TS) and as antitumor and/or antibacterial agents. The analogues contain a 5-thio substituent with a phenyl, 4'-chlorophenyl, 3',4'-dichlorophenyl, 4'-nitrophenyl, 3',4'-dimethoxyphenyl, and 2'-naphthyl on the sulfur, and were synthesized from the key

  合成了六个新型的2-氨基-4-氧代-5-[（取代的苯基）硫烷基]吡咯并[2,3-d]嘧啶7-12，作为胸苷酸合酶（TS）的潜在抑制剂以及作为抗肿瘤和/或抗菌剂。类似物含有在硫上带有苯基，4'-氯苯基，3'，4'-二氯苯基，4'-硝基苯基，3'，4'-二甲氧基苯基和2'-萘基的5-硫基取代基，并被合成从关键中间体2-（新戊酰氨基）-4-氧代-6-甲基吡咯并[2,3-d]-嘧啶中除去17。通过碘加成的氧化加成反应，将适当取代的芳基硫醇附加到17的5-位上，乙醇和水的条件下，也会导致2-氨基的脱保护。对化合物进行了抗人，干酪乳杆菌，大肠杆菌，粪链球菌，以及卡氏肺囊虫（pc）TS和人类，大鼠肝脏（rl），pc和弓形虫（tg）DHFR。在侧链（9和10）中带有3'，4'-二氯和4'-硝基取代基的非经典类似物比N- [4- [N-[（2-氨基-3,4-二氢-4-氧代-6-喹唑啉基）甲基] -N-丙-2-炔基氨基]苯甲酰基]
• 2,4-Diamino-5-methyl-6-substituted arylthio-furo[2,3-d]pyrimidines as novel classical and nonclassical antifolates as potential dual thymidylate synthase and dihydrofolate reductase inhibitors
  作者：Aleem Gangjee、Hiteshkumar D. Jain、Jaclyn Phan、Xin Guo、Sherry F. Queener、Roy L. Kisliuk

  DOI：10.1016/j.bmc.2009.11.029

  日期：2010.1

  A novel classical antifolate N-4-[(2,4-diamino-5-methyl-furo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)thio]-benzoyl}-l-glutamic acid 5 and 11 nonclassical antifolates 6–16 were designed, synthesized, and evaluated as inhibitors of dihydrofolate reductase (DHFR) and thymidylate synthase (TS). The nonclassical compounds 6–16 were synthesized from 20 via oxidative addition of substituted thiophenols using iodine. Peptide

  一种新型经典抗叶酸剂N -4-[(2,4-diamino-5-methyl-furo[2,3 - d ]pyrimidin-6-yl)thio]-benzoyl} -l -glutamic acid 5和 11 非经典抗叶酸剂6 - 16被设计、合成并评估为二氢叶酸还原酶 (DHFR) 和胸苷酸合酶 (TS) 的抑制剂。非经典化合物6-16是由20通过使用碘氧化加成取代的苯硫酚合成的。中间体酸21 的肽偶联，然后皂化得到经典的类似物5。化合物5据我们所知，第一个例子是 2,4-二氨基呋喃 [2,3- d ]嘧啶经典抗叶酸，它对人类 DHFR 和人类 TS 都具有抑制活性。与哺乳动物 DHFR 相比，经典类似物5是卡氏肺囊虫DHFR 和鸟分枝杆菌DHFR的纳摩尔抑制剂和显着选择性抑制剂，分别为 263 倍和 2107 倍。非经典类似物6-16对病原体 DHFR 或 TS 具有中等效力。该研究表明呋喃[2
• Novel 2-amino-4-oxo-5-arylthio-substituted-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as nonclassical antifolate inhibitors of thymidylate synthase
  作者：Aleem Gangjee、Hiteshkumar D. Jain、Roy L. Kisliuk

  DOI：10.1016/j.bmcl.2005.03.029

  日期：2005.5

  A series of 17 novel 2-amino-4-oxo-5-[(substituted phenyl)thio]pyrrolo[2,3-d]pyrimidines were synthesized as potential inhibitors of thymidylate synthase (TS) and as antitumor agents. The analogues contain a variety of electron withdrawing substituents on the phenyl ring of the side chain and were evaluated as inhibitors of human TS (hTS) and Escherichia coli TS and of human and E. coli dihydrofolate

  合成了17种新颖的2-氨基-4-氧代-5-[（取代的苯基）硫代]吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物，作为胸苷酸合酶（TS）的潜在抑制剂和抗肿瘤剂。该类似物在侧链的苯环上包含各种吸电子取代基，被评估为人类TS（hTS）和大肠杆菌TS以及人类和大肠杆菌二氢叶酸还原酶（DHFR）的抑制剂。类似物14、17和18是hTS的有效抑制剂，IC50值分别为0.28、0.21和0.22 microM，并且比临床使用的ZD1694、2和LY231514、3对人TS的抑制作用更强。

表征谱图