(2R,8R)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-methyl-3,6,17-triazatetracyclo[8.7.0.03,8.011,16]heptadeca-1(10),11,13,15-tetraene-4,7-dione;propanedioic acid | 1242099-10-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: (2R,8R)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-methyl-3,6,17-triazatetracyclo[8.7.0.03,8.011,16]heptadeca-1(10),11,13,15-tetraene-4,7-dione;propanedioic acid
• CAS: 1242099-10-0
• 化学式: C₃H₄O₄*C₂₂H₁₉N₃O₄
• 分子量: 493.473
• InChiKey: DGLWCSCLXFRGRW-KTWHHOSASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.76
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  150
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  丙二酸 、 他达那非 以 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 5.0h， 以85%的产率得到(2R,8R)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-methyl-3,6,17-triazatetracyclo[8.7.0.03,8.011,16]heptadeca-1(10),11,13,15-tetraene-4,7-dione;propanedioic acid
  参考文献：
  名称：

  Tadalafil–Malonic Acid Cocrystal: Physicochemical Characterization, pH-Solubility, and Supersaturation Studies

  摘要：

  本研究的目的是通过与丙二酸（MOA）形成共晶体来提高一种水溶性较差的药物--他达拉非（TDF）的溶解度和溶解性，表征共晶体结构并量化共晶体的溶液行为。晶体结构显示，TDF分子通过N-H--O═C相互作用形成双层结构，并通过O-H--O氢键与MOA分子的引物链连接，形成1:1的配比。根据共晶点测量结果确定，在pH值为1至3的范围内，共晶溶解度优势（SA定义为Scocrystal/Sdrug）或过饱和指数为102至129。在缓冲液中，共晶溶解产生的过饱和水平（Cmax/Sdrug）为30，而在有成核抑制剂HPMC存在的情况下为120。在缓冲液中，无定形形式的 TDF 产生的过饱和度比共晶低三倍，而在有 HPMC 存在的情况下，无定形形式的 TDF 产生的过饱和度与共晶无明显差异。因此，过饱和度指数是一个有价值的指标，可用于在动力学研究中评估茧晶转化的风险，以及预测使用沉淀抑制剂可能会显著增加茧晶暴露水平的条件。

  DOI：

  10.1021/acs.cgd.8b00362

文献信息

• [EN] CRYSTALIZATION OF PHARMACEUTICAL COMPOUNDS<br/>[FR] CRISTALLISATION DE COMPOSÉS PHARMACEUTIQUES
  申请人：THAR PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2010099323A1

  公开（公告）日：2010-09-02

  Novel crystalline forms of tadalafil suitable for pharmaceutical compositions in drug delivery systems for humans.

  适用于人体药物输送系统中的药用组合物的新型他达拉非晶形态。
• 타달라필 공결정 및 이의 제조방법
  申请人：Dae Hwa Pharma. Co., Ltd. 대화제약 주식회사(119980012088) Corp. No ▼ 211111-0001529BRN ▼133-81-22322

  公开号：KR20160017798A

  公开（公告）日：2016-02-17

  본 발명은 타달라필 공결정(cocrystal), 이의 제조방법 및 용도에 관한 것으로, 구체적으로 타달라필과 코포머(co-former)와의 상호작용을 통해 형성된 공결정으로서, 상기 코포머는 카페인(caffeine), 요소(urea), 사카린(saccharin), 및 말론산(malonic acid)으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 본 발명에 따른 타달라필 공결정은 타달라필보다 향상된 용출 프로파일을 나타내어, 균일한 품질 및 일정한 작용효과를 확보할 수 있게 하고, 위장관 내에서 빠르게 용해되어 그 결과 생체이용율의 증가로 인하여 대상 질환의 치료에 있어 유용하다.

  本发明涉及塔达拉菲尔共晶(cocrystal)，其制备方法和用途，具体是通过塔达拉菲尔与共晶体形成物之间的相互作用形成的共晶体，所述共晶体中的共晶体形成物可以是从咖啡因、尿素、糖精和丙二酸丁二酯组成的群体中选择的一个或多个。根据本发明的塔达拉菲尔共晶体显示出比塔达拉菲尔更好的释放特性，可以确保均匀的质量和稳定的作用效果，并且在胃肠道内迅速溶解，从而提高生物利用率，对于治疗目标疾病是有益的。
• Tadalafil–Malonic Acid Cocrystal: Physicochemical Characterization, pH-Solubility, and Supersaturation Studies
  作者：Manishkumar R. Shimpi、Amani Alhayali、Katie L. Cavanagh、Naír Rodríguez-Hornedo、Sitaram P. Velaga

  DOI：10.1021/acs.cgd.8b00362

  日期：2018.8.1

  The purpose of this study was to enhance the solubility and dissolution of a poorly water-soluble drug, tadalafil (TDF), by cocrystal formation with malonic acid (MOA), to characterize the cocrystal structure and to quantify the cocrystal solution behavior. The crystal structure revealed a 1:1 stoichiometry, wherein the TDF molecules form a double layered structure through N–H···O═C interactions linked to a catemeric chain of MOA molecules via O–H···O hydrogen bonds. Cocrystal solubility advantage (SA defined as Scocrystal/Sdrug) or supersaturation index was determined from eutectic point measurements to be 102 to 129 in the pH range of 1 to 3. Cocrystal dissolution generated supersaturation levels (Cmax/Sdrug) of 30 in buffer and 120 in the presence of a nucleation inhibitor, HPMC. The amorphous form of TDF generated supersaturation three times lower than cocrystal in buffer, and not significantly different from cocrystal in the presence of HPMC. Thus, supersaturation index is a valuable metric for assessing the risk of cocrystal conversion during kinetic studies and for predicting conditions when the usage of a precipitation inhibitor may significantly increase cocrystal exposure levels.

  本研究的目的是通过与丙二酸（MOA）形成共晶体来提高一种水溶性较差的药物--他达拉非（TDF）的溶解度和溶解性，表征共晶体结构并量化共晶体的溶液行为。晶体结构显示，TDF分子通过N-H--O═C相互作用形成双层结构，并通过O-H--O氢键与MOA分子的引物链连接，形成1:1的配比。根据共晶点测量结果确定，在pH值为1至3的范围内，共晶溶解度优势（SA定义为Scocrystal/Sdrug）或过饱和指数为102至129。在缓冲液中，共晶溶解产生的过饱和水平（Cmax/Sdrug）为30，而在有成核抑制剂HPMC存在的情况下为120。在缓冲液中，无定形形式的 TDF 产生的过饱和度比共晶低三倍，而在有 HPMC 存在的情况下，无定形形式的 TDF 产生的过饱和度与共晶无明显差异。因此，过饱和度指数是一个有价值的指标，可用于在动力学研究中评估茧晶转化的风险，以及预测使用沉淀抑制剂可能会显著增加茧晶暴露水平的条件。