3-溴-4,5-二氯吡啶 | 1001056-83-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 3-溴-4,5-二氯吡啶
• 英文名称: 3-bromo-4,5-dichloropyridine
• CAS: 1001056-83-2
• 化学式: C₅H₂BrCl₂N
• 分子量: 226.888
• InChiKey: YPRODAZVOKKURG-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  232.9±35.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.848±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  9
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  12.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  1

安全信息

• 海关编码：
  2933399090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-溴-4,5-二氯吡啶 在 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 丙二醇甲醚 、 sodium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 3.5h， 生成 8-(3-chloro-5-(5-(morpholinomethyl)thiophen-2-yl)pyridin-4-yl)-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-one
  参考文献：
  名称：

  通过基于结构的优化发现有效、高选择性和口服生物可利用的 CDK8 抑制剂

  摘要：

  CDK8 在多种类型的人类癌症中失调，被视为治疗该疾病的治疗靶点。因此，正在加紧寻找 CDK8 的小分子抑制剂。利用我们最初发现的 AU1-100，一种有效的 CDK8 抑制剂，但激酶选择性有限，我们进行了基于结构的优化，对一系列新的多取代吡啶进行了合理设计、化学制备和生物学评估。这种努力最终确定了42，这是一种更有效的 CDK8 抑制剂，具有优异的运动学选择性和口服生物利用度。42抗增殖作用的机制对 MV4-11 细胞进行了研究，表明该化合物可以阻止 G1 细胞周期并引发细胞凋亡。估计42的肝毒性和心脏毒性的风险较低。这些发现值得进一步研究42作为靶向癌症治疗剂。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.113391
• 作为产物：
  描述：

  3-溴-5-氯吡啶 在 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 正庚烷 、 乙基苯 为溶剂， 反应 1.0h， 以65%的产率得到3-溴-4,5-二氯吡啶
  参考文献：
  名称：

  有效和口服生物利用的CDK8抑制剂：设计，合成，构效关系分析和生物学评估

  摘要：

  CDK8通过转录因子的磷酸化或作为四亚基激酶模块的一部分，通过激酶模块与Mediator复合物（一种高度保守的转录共激活因子）的可逆结合来调节转录。已经在各种类型的人类癌症中发现了CDK8的失调，而人们已经理解了CDK8在抑制天然杀伤细胞的抗癌反应中的作用。当前，靶向CDK8的抗癌药物非常受欢迎。本文中，我们详细介绍了一系列新型吡啶衍生的CDK8抑制剂的发现。药物化学优化产生了38（AU1-100），一种具有口服生物利用度的有效CDK8抑制剂。该化合物抑制了MV4-11急性髓性白血病细胞的增殖，同时抑制了细胞CDK8的激酶活性。在用38处理的小鼠中未观察到全身毒理学。这些结果值得对38作为抗癌药进行进一步的临床前研究。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.113248

文献信息

• Discovery of Potent, Selective, and Orally Bioavailable Small-Molecule Modulators of the Mediator Complex-Associated Kinases CDK8 and CDK19
  作者：Aurélie Mallinger、Kai Schiemann、Christian Rink、Frank Stieber、Michel Calderini、Simon Crumpler、Mark Stubbs、Olajumoke Adeniji-Popoola、Oliver Poeschke、Michael Busch、Paul Czodrowski、Djordje Musil、Daniel Schwarz、Maria-Jesus Ortiz-Ruiz、Richard Schneider、Ching Thai、Melanie Valenti、Alexis de Haven Brandon、Rosemary Burke、Paul Workman、Trevor Dale、Dirk Wienke、Paul A. Clarke、Christina Esdar、Florence I. Raynaud、Suzanne A. Eccles、Felix Rohdich、Julian Blagg

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b01685

  日期：2016.2.11

  complex-associated cyclin-dependent kinase CDK8 has been implicated in human disease, particularly in colorectal cancer where it has been reported as a putative oncogene. Here we report the discovery of 109 (CCT251921), a potent, selective, and orally bioavailable inhibitor of CDK8 with equipotent affinity for CDK19. We describe a structure-based design approach leading to the discovery of a 3,4,5-trisubstituted-2-aminopyridine

  介体复合物相关的细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK8 与人类疾病有关，特别是在结肠直肠癌中，据报道它是一种推定的癌基因。在这里，我们报告了109 (CCT251921) 的发现，它是一种有效的、选择性的和口服生物可利用的 CDK8 抑制剂，对 CDK19 具有等效的亲和力。我们描述了一种基于结构的设计方法，导致发现了 3,4,5-三取代-2-氨基吡啶系列，并介绍了物理化学性质分析的应用，以成功降低体内代谢清除率，最大限度地减少转运蛋白介导的胆汁消除，同时保持可接受的水溶性。化合物109提供了体外生化、药代动力学和物理化学性质的最佳折衷，并适用于发展为癌症动物模型。
• [EN] SOMATOSTATIN MODULATORS AND USES THEREOF<br/>[FR] MODULATEURS DE SOMATOSTATINE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：CRINETICS PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2019157458A1

  公开（公告）日：2019-08-15

  Described herein are compounds that are somatostatin modulators, methods of making such compounds, pharmaceutical compositions and medicaments comprising such compounds, and methods of using such compounds in the treatment of conditions, diseases, or disorders that would benefit from modulation of somatostatin activity.

  本文描述了一些能够调节生长抑素的化合物，制备这些化合物的方法，包括这些化合物的药物组合物和药物，在治疗需要调节生长抑素活性的疾病、病症或疾病中使用这些化合物的方法。
• [EN] DEGRADATION OF CYCLIN-DEPENDENT KINASE 8 (CDK8) BY CONJUGATION OF CDK8 INHIBITORS WITH E3 LIGASE LIGAND AND METHODS OF USE<br/>[FR] DÉGRADATION DE LA KINASE 8 CYCLINE-DÉPENDANTE (CDK8) PAR CONJUGAISON D'INHIBITEURS DE CDK8 AVEC UN LIGAND DE TYPE LIGASE E3 ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2017185034A1

  公开（公告）日：2017-10-26

  The present application provides bifunctional compounds of Formula (la) or (lb): or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, prodrug, stereoisomer, or tautomer thereof, which act as protein degradation inducing moieties for cyclin-dependent kinase 8 (CDK8). The present application also relates to methods for the targeted degradation of CDK8 through the use of the bifunctional compounds that link a ubiquitin ligase-bindmg moiety to a ligand that is capable of binding to CDK8 which can be utilized in the treatment of disorders modulated by CDK8.

  本申请提供了一种分子式为（la）或（lb）的双功能化合物：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂物、前药、立体异构体或互变异构体，该化合物作为蛋白质降解诱导基团，可用于细胞周期依赖性激酶8（CDK8）的降解。本申请还涉及一种通过使用将泛素连接酶结合基团与能够结合CDK8的配体相连的双功能化合物来靶向降解CDK8的方法，可用于治疗由CDK8调节的疾病。
• BICYCLIC HETEROARYL INHIBITORS OF PDE4
  申请人：Govek Steven

  公开号：US20080027112A1

  公开（公告）日：2008-01-31

  The present invention relates to compounds and methods which may be useful as inhibitors of phosphodiesterase 4 (PDE4) for the treatment or prevention of inflammatory diseases and other diseases involving elevated levels of cytokines and proinflammatory mediators.

  本发明涉及化合物和方法，可作为磷酸二酯酶4（PDE4）的抑制剂，用于治疗或预防炎症性疾病和其他涉及细胞因子和促炎介质水平升高的疾病。
• Bicyclic heteroaryl inhibitors of PDE4
  申请人：Kalypsys, Inc.

  公开号：US07745646B2

  公开（公告）日：2010-06-29

  The present invention relates to compounds and methods which may be useful as inhibitors of phosphodiesterase 4 (PDE4) for the treatment or prevention of inflammatory diseases and other diseases involving elevated levels of cytokines and proinflammatory mediators.

  本发明涉及一种化合物和方法，可用作磷酸二酯酶4（PDE4）的抑制剂，用于治疗或预防炎症性疾病和其他涉及细胞因子和促炎介质水平升高的疾病。