Liver-Selective Glucocorticoid Antagonists: A Novel Treatment for Type 2 Diabetes
作者:Thomas W. von Geldern、Noah Tu、Philip R. Kym、James T. Link、Hwan-Soo Jae、Chunqiu Lai、Theresa Apelqvist、Patrik Rhonnstad、Lars Hagberg、Konrad Koehler、Marlena Grynfarb、Annika Goos-Nilsson、Johnny Sandberg、Marie Österlund、Tomas Barkhem、Marie Höglund、Jiahong Wang、Steven Fung、Denise Wilcox、Phong Nguyen、Clarissa Jakob、Charles Hutchins、Mathias Färnegårdh、Björn Kauppi、Lars Öhman、Peer B. Jacobson
DOI:10.1021/jm0400045
日期:2004.8.1
Hepatic blockade of glucocorticoid receptors (GR) suppresses glucose production and thus decreases circulating glucose levels, but systemic glucocorticoid antagonism can produce adrenal insufficiency and other undesirable side effects. These hepatic and systemic responses might be dissected, leading to liver-selective pharmacology, when a GR antagonist is linked to a bile acid in an appropriate manner
肝脏对糖皮质激素受体(GR)的阻滞抑制了葡萄糖的产生,从而降低了循环葡萄糖的水平,但是全身性糖皮质激素拮抗作用会产生肾上腺功能不全和其他不良副作用。当GR拮抗剂以适当的方式与胆汁酸相连时,这些肝和全身反应可能会被分解,从而导致肝脏选择性药理学。胆汁酸结合可以在对GR的结合亲和力损失最小的情况下完成。所得的缀合物在基于细胞的功能测定中仍然有效。已经开发出一种新颖的体内测定法,以同时评估肝和全身性GR阻滞。该测定法已用于优化接头功能的性质和位点,以及选择GR拮抗剂和胆汁酸。