Ac-D-2Nal-D-Phe(4-Cl)-D-3Pal-Ser-Phe(4-R-dihydroorotamido)-D-Phe(4-ureido)-Leu-Lys(iPr)-DL-Pro-D-Ala-NH2 | 214766-78-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 多肽
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机聚合物 - 多肽
• 英文名称: Ac-D-2Nal-D-Phe(4-Cl)-D-3Pal-Ser-Phe(4-R-dihydroorotamido)-D-Phe(4-ureido)-Leu-Lys(iPr)-DL-Pro-D-Ala-NH2
• 英文别名: (4R)-N-[4-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[2-[[(2R)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-6-(propan-2-ylamino)hexan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[4-(carbamoylamino)phenyl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-oxopropyl]phenyl]-2,6-dioxo-1,3-diazinane-4-carboxamide
• CAS: 214766-78-6
• 化学式: C₈₂H₁₀₃ClN₁₈O₁₆
• 分子量: 1632.3
• InChiKey: MEUCPCLKGZSHTA-RHCWOGDZSA-N

物化性质

• 密度：
  1.325±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:10.0(最大浓度 mg/mL);6.13(最大浓度 mM)H2O:25.0(最大浓度 mg/mL);15.32(最大浓度 mM)
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  117
• 可旋转键数：
  41
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  513
• 氢给体数：
  17
• 氢受体数：
  18

制备方法与用途

概述

醋酸地加瑞克是一种合成的促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，通过与脑下垂体的GnRH受体可逆结合，减少促性腺激素及睾酮的释放，从而发挥抗前列腺癌作用。

前列腺癌GnRH的拮抗剂

地加瑞克（商品名：费蒙格®）是最新一代的GnRH拮抗剂，在其分子的5、6位并入了P-尿基苯丙氨酸。化学结构的改变使得药物作用时间延长的同时避免了因组胺释放引起的超敏反应。

地加瑞克的临床有效性、安全性和长期用药均得到了多个临床验证，是目前应用最广泛的GnRH拮抗剂。对于晚期前列腺癌骨转移，地加瑞克同样表现出良好的优越性。有研究显示，通过地加瑞克治疗1年后，前列腺癌骨转移患者较GnRH激动剂治疗显著降低了血浆碱性磷酸酶（S-ALP），而S-ALP的升高往往与骨转移相关。

2018年11月我国国家药品监督管理局（NMPA）批准地加瑞克上市，用于雄激素依赖的前列腺癌患者。对于我国前列腺癌患者来说，无疑又是一项重大利好。

作用机理

地加瑞克是丹麦辉凌制药有限公司研发的促性腺激素释放激素(GnRH)受体抑制剂类药物。它可逆性抑制垂体GnRH受体来减少促性腺激素释放继而抑制睾酮的释放。地加瑞克通过抑制对前列腺癌持续生长至关重要的睾酮，从而延缓前列腺癌的生长和恶化。

用途

醋酸地加瑞克是一种促性腺激素释放激素受体阻滞剂，该药已分别在美国和欧美被批准用于晚期（激素依赖的）前列腺癌治疗，在日本也被批准用于前列腺癌治疗。

生物活性

Degarelix 是一种竞争性、可逆的促性腺激素释放激素受体 (GnRHR) 拮抗剂。

靶点

GnRHR

体外研究

Degarelix 直接作用于下丘脑-垂体对黄体生成素释放激素（LHRH）的受体，阻断内源性 LHRH 的作用。使用 Degarelix 可消除由 LHRH 激动剂产生的初始不利的促性腺激素和睾酮水平激增。Degarelix 治疗减少了所有前列腺细胞系（WPE1-NA22、WPMY-1、BPH-1 细胞、VCaP 细胞）的细胞活力，除了 PC-3 细胞外。GnRH 抗体 Degarelix 通过凋亡直接作用于前列腺细胞生长。

体内研究

在大鼠单次皮下注射 0.3 到 10 μg/kg 的剂量下，Degarelix 显示出剂量依赖性的垂体-性腺轴抑制效应，表现为血浆黄体生成素（LH）和睾酮水平的下降。LH 抑制的时间随着剂量增加而延长：在大鼠中，在单次皮下注射 Degarelix 12.5、50 或 200 μg/kg 后分别持续了 1 天、2 天和 7 天。Degarelix 在微粒体和冷冻保存的动物肝细胞中稳定存在。在大鼠和狗中，大部分剂量通过尿液和粪便（各占约40-50%）被消除，在猴子中主要的排泄途径是通过粪便（50%）和肾脏（22%）。

参考质量标准

外观：白色粉末 纯度 (HPLC) ≥98.0% 单杂 ≤1.0% 醋酸根含量 5.0%～12.0% 水分含量 ≤10.0% 肽含量 ≥80.0%

文献信息

• Compositions of peptides and processes of preparation thereof
  申请人：Leonard Thomas W.

  公开号：US20090280169A1

  公开（公告）日：2009-11-12

  The present invention provides composition of comprising a therapeutically effective amount of at least one peptide, polypeptide, analog or derivative thereof and a sufficient amount of at least one stabilizing agent to improve the stability of the peptide, polypeptide, an analog or derivative thereof, wherein at least one stabilizing agent is a medium chain fatty acid salt, an ester, an ether, or a derivative of a medium chain fatty acid and has a carbon chain length of from about 4 to about 20 carbon atoms or is a surface active agent. The method for preparation of a composition of a peptide, polypeptide, protein, an analog and/or derivative thereof is also provided. The process comprises mixing the peptide, polypeptide, protein, an analog or derivative thereof with a sufficient amount of at least one stabilizing agents to improve the stability of the peptide, polypeptide, protein, an analog or derivative thereof, and the agent is a medium chain fatty acid salt, an ester, an ether, or a derivative of a medium chain fatty acid and has a carbon chain length of from about 4 to about 20 carbon atoms or is a surface active agent.