(R)-1-(2-(4-(2,4-difluorophenoxy)piperidin-1-yl)-3-((tetrahydrofuran-3-yl)amino)-7,8-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-6(5H)-yl)ethan-1-one | 2254706-21-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 英文名称: (R)-1-(2-(4-(2,4-difluorophenoxy)piperidin-1-yl)-3-((tetrahydrofuran-3-yl)amino)-7,8-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-6(5H)-yl)ethan-1-one
• 英文别名: CVN424；Cvn-424；1-[2-[4-(2,4-difluorophenoxy)piperidin-1-yl]-3-[[(3R)-oxolan-3-yl]amino]-7,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-b]pyrazin-6-yl]ethanone
• CAS: 2254706-21-1
• 化学式: C₂₄H₂₉F₂N₅O₃
• 分子量: 473.523
• InChiKey: HSWVJQBEXRKOBZ-QGZVFWFLSA-N

物化性质

• 沸点：
  686.6±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.351±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：62.5 mg/mL（131.99 mM；需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  79.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-chloro-2-(4-(2,4-difluorophenoxy)piperidin-1-yl)pyrido[3,4-b]pyrazine 在 吡啶 、 potassium fluoride 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 氘代二甲亚砜 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 23.0h， 生成 (R)-1-(2-(4-(2,4-difluorophenoxy)piperidin-1-yl)-3-((tetrahydrofuran-3-yl)amino)-7,8-dihydropyrido[3,4-b]pyrazin-6(5H)-yl)ethan-1-one
  参考文献：
  名称：

  首次公开 CVN424，一种用于治疗帕金森病的强效选择性 GPR6 反向激动剂：临床候选药物的发现、药理学验证和鉴定

  摘要：

  帕金森氏病 (PD) 是一种慢性进行性运动障碍，迫切需要对症治疗且副作用更少的有效疗法。GPR6 是一种孤儿 G 蛋白偶联受体 (GPCR)，在间接途径的多巴胺受体 D2 型中型多刺神经元 (MSN) 中表达高度受限，这是一种纹状体脑回路，在 PD 患者中表现出异常多动。从低效筛选命中 (EC 50= 43 μM）。在此，我们描述了导致发现多个纳摩尔级强效和选择性 GPR6 IAG（包括我们的临床化合物 CVN424）的多参数优化。GPR6 IAG 在大鼠中逆转了氟哌啶醇诱导的僵住症，并恢复了双侧 6-OHDA 损伤的大鼠 PD 模型的活动性，表明体内GPR6 活性的抑制使基底神经节回路和运动行为的活动正常化。CVN424 目前处于临床开发阶段，用于治疗帕金森病的运动症状。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c02081

文献信息

• TETRAHYDROPYRIDOPYRAZINE MODULATORS OF GPR6
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：US20180360831A1

  公开（公告）日：2018-12-20

  Disclosed is a compound of Formula 1, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. This disclosure also relates to materials and methods for preparing the compound of Formula 1, to pharmaceutical compositions which contain it, and to its use for treating diseases, disorders, and conditions associated with GPR6.

  本发明涉及公式1的化合物及其药学上可接受的盐。本发明还涉及制备公式1化合物的材料和方法，含有该化合物的药物组合物，以及其用于治疗与GPR6相关的疾病、障碍和病况的用途。
• Scalable Synthesis of CVN424, an Inverse Agonist of the GPR6 Receptor
  作者：Changwei Mu、Xiaolong Li、Yifang Yang、Yusheng Zhou、Chunhua Wang、Kevin J. Doyle、Naidong Ye、Anil Mistry、Roland W. Bürli

  DOI：10.1021/acs.oprd.2c00181

  日期：2023.2.17

  synthetic route that delivered several kilograms of the drug substance. The synthesis included diacylation of commercially available 3,4-diaminopyridine 1 with diethyl oxalate to give 2 and chlorination with POCl3 to give pyrido[3,4-b]pyrazine 3, followed by two sequential nucleophilic aromatic substitutions. A final hydrogenation and acetylation of intermediate 7 provided CVN424. Overall, a safe and

  CVN424 是一种候选药物，正在临床试验中对其进行研究，以治疗与帕金森病相关的运动波动。我们在此描述了一种有效合成路线的工艺开发，该路线可提供数公斤的原料药。合成包括将市售的 3,4-二氨基吡啶1用草酸二乙酯进行二酰基化，得到2，然后用 POCl 3氯化，得到吡啶并 [3,4- b ] 吡嗪3，然后进行两个连续的亲核芳族取代。中间体7的最终氢化和乙酰化提供了 CVN424。总的来说，开发了一种安全可靠的合成方法，它分五个线性步骤进行，总产率为 15%。
• Tetrahydropyridopyrazine modulators of GPR6
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：US10406157B2

  公开（公告）日：2019-09-10

  Disclosed is a compound of Formula 1, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. This disclosure also relates to materials and methods for preparing the compound of Formula 1, to pharmaceutical compositions which contain it, and to its use for treating diseases, disorders, and conditions associated with GPR6.

  公开了一种式 1 的化合物、 及其药学上可接受的盐。本公开还涉及制备式 1 化合物的材料和方法、含有该化合物的药物组合物，以及该化合物在治疗与 GPR6 相关的疾病、失调和病症方面的用途。