6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-phenyl-3-(prop-2-yn-1-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-one | 2101200-10-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-phenyl-3-(prop-2-yn-1-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-one
• 英文别名: PROTAC BRD4-binding moiety 1；6-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)-1-methyl-4-phenyl-3-prop-2-ynyl-4H-quinazolin-2-one
• CAS: 2101200-10-4
• 化学式: C₂₃H₂₁N₃O₂
• 分子量: 371.439
• InChiKey: ZKJVDZJHVLJOKO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  507.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.195±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  49.6
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

生物活性

PROTAC BRD4-binding moiety 1 是 BRD4 的配体。PROTAC BRD4-binding moiety 1 通过 linker 结合到 cereblon 配体上形成 PROTAC 以降解 BRD4 (HY-133136)。

靶点

BRD4

体外研究

PROTAC BRD4 Degrader-2 is an efficacious PROTAC BRD4 degrader with an IC ₅₀ of 14.2 nM against BRD4 BD1.

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-叠氮基-2-(2-叠氮基乙氧基)乙烷 、 6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-phenyl-3-(prop-2-yn-1-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-one 在 copper(ll) sulfate pentahydrate 、 sodium ascorbate 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.33h， 以50%的产率得到3,3'-(((oxybis(ethane-2,1-diyl))bis(methylene)-1,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-one)
  参考文献：
  名称：

  Bromodomain蛋白二价抑制剂及其制备方法和应用

  摘要：

  本发明涉及通式(I)所示的二价二氢喹唑啉酮类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，这些化合物作为Bromodomain蛋白二价抑制剂，有较好的抗肿瘤活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法及含有它们的药物制剂，以及这些化合物和其药用组合物在治疗肿瘤中的应用。

  公开号：

  CN107056771A
• 作为产物：
  描述：

  5-溴-2-氨基二苯甲酮 在 sodium tetrahydroborate 、 四(三苯基膦)钯 、 5-(6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-2-oxo-4-phenyl-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)pentanoic acid 、 水 、 tetraethyl titanate 、 sodium hydride 、 sodium carbonate 、 caesium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 77.0h， 生成 6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-methyl-4-phenyl-3-(prop-2-yn-1-yl)-3,4-dihydroquinazolin-2(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  基于二氢喹唑啉酮衍生物和来那度胺/泊马来度胺的新型PROTAC BRD4降解剂的发现。

  摘要：

  BRD4已成为抗癌治疗的诱人靶标。但是，BRD4抑制剂的治疗会导致BRD4蛋白质积聚，以及抑制剂与BRD4结合的可逆性，这可能会限制BRD4抑制剂的功效。为了解决这些问题，最近已经开发了基于蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术的蛋白质降解策略来靶向BRD4。本文中，我们介绍了新型PROTAC BRD4降解剂的设计，合成和生物学评估，该降解剂基于有效的基于二氢喹唑啉酮的BRD4抑制剂化合物6和来那度胺/泊马来度胺作为E3连接酶脑的配体。令人欣慰的是，几种化合物对BRD4表现出优异的抑制活性，并且对人单核细胞淋巴瘤细胞系THP-1具有很高的抗增殖能力。尤其，化合物21（BRD4 BD1，IC50 = 41.8 nM）在抑制THP-1细胞系生长方面实现了亚微摩尔IC50值为0.81μM，并且是化合物6的4倍。诱导BRD4蛋白降解并抑制c-Myc。所有这些结果表明21是有效的BRD4降解物，需要进一步研究。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2019.115228

文献信息

• cereblon配体介导的新型BET蛋白降解的双功能分子及其制备和应用
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN107698575A

  公开（公告）日：2018-02-16

  本发明涉及新的双功能小分子及其药学上可接受的盐、水合物或前药的制备方法以及这些化合物和其药用组合物在治疗肿瘤，炎症，免疫等疾病中的应用。本发明涉及的双功能小分子是一种蛋白降解靶向联合体(PROTACs)，它们能够选择性诱导BET蛋白降解。本发明通过使用连接臂将BET蛋白小分子抑制剂和E3泛素连接酶复合体中cereblon蛋白配体连接获得双功能小分子。
• 基于cereblon配体诱导BET降解的双功能分子及其制备和应用
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN107056772A

  公开（公告）日：2017-08-18

  本发明涉及新的双功能小分子及其药学上可接受的盐、水合物或前药的制备方法以及这些化合物和其药用组合物在治疗肿瘤，炎症，免疫等疾病中的应用。本发明涉及的双功能小分子是一种蛋白降解靶向联合体(PROTACs)，它们能够选择性诱导BET蛋白降解。本发明通过使用连接臂将BET蛋白小分子抑制剂和E3泛素连接酶复合体中cereblon蛋白配体连接获得双功能小分子。