4-氨基-7-溴吡咯[2,1-F][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯 | 1338050-96-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并三嗪类
• 中文名称: 4-氨基-7-溴吡咯[2,1-F][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯
• 英文名称: ethyl 4-amino-7-bromopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-5-carboxylate
• CAS: 1338050-96-6
• 化学式: C₉H₉BrN₄O₂
• 分子量: 285.1
• InChiKey: AZIOKLMLGQRHEY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.86±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  82.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-氨基-7-溴吡咯[2,1-F][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯 在 水 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 4-amino-7-bromopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-5-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  确定有效，选择性和有效的磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）抑制剂治疗免疫性疾病。

  摘要：

  PI3Kδ在控制免疫细胞功能中起着重要作用，因此已被确定为治疗免疫疾病的潜在靶标。本文重点介绍了我们在鉴定有效，选择性和有效的PI3Kδ抑制剂方面的工作。通过仔细的SAR，用简单的氯或三氟甲基成功取代了极性吡唑基团，从而改善了Caco-2的通透性，降低了Caco-2的外排量，降低了hERG PC的活性，并提高了选择性，同时保持了CD69 hWB分析的效力。然后对芳基取代进行优化，确定了一个4'-CN基团，该基团改善了人/啮齿动物在微粒体代谢稳定性方面的相关性。我们的先导分子在PK / PD分析中非常有效，在小鼠胶原蛋白诱发的关节炎模型中非常有效。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00618
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 4-oxo-3,4-dihydropyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine-5-carboxylate 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 氯化亚砜 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 20.5h， 生成 4-氨基-7-溴吡咯[2,1-F][1,2,4]三嗪-5-羧酸乙酯
  参考文献：
  名称：

  7-（3-（哌嗪-1-基）苯基）吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪-4-胺衍生物的发现作为高效和选择性的PI3Kδ抑制剂

  摘要：

  如临床前动物模型所示，PI3Kδ表达或其活性的破坏导致炎症反应和免疫反应降低。因此，抑制PI3Kδ可能为自身免疫性疾病（例如RA，SLE和呼吸系统疾病）提供替代治疗。在这里，我们公开了7-（3-（哌嗪-1-基）苯基）吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪-4-胺衍生物的鉴定为高效，选择性和口服生物利用度PI3Kδ抑制剂。铅化合物在体内小鼠KLH模型中显示出功效。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2017.01.016

文献信息

• [EN] AMINOPYRROLOTRIAZINES AS KINASE INHIBITORS<br/>[FR] AMINOPYRROLOTRIAZINES EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2019147782A1

  公开（公告）日：2019-08-01

  The disclosure relates to compounds of formula I which are useful as kinase modulators including RIPK1 modulation. The disclosure also provides methods of making and using the compounds for example in treatments related to necrosis or inflammation as well as other indications.

  该公开涉及到公式I的化合物，这些化合物可用作激酶调节剂，包括RIPK1调节。该公开还提供了制备和使用这些化合物的方法，例如在涉及坏死或炎症以及其他适应症的治疗中使用。
• [EN] BICYCLIC HETEROARYL AMINE COMPOUNDS AS PI3K INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS AMINE HÉTÉROARYLES BICYCLIQUES UTILISÉS COMME INHIBITEURS DE LA PI3K
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2016064957A1

  公开（公告）日：2016-04-28

  Disclosed are compounds of Formula (I) or a salt thereof; wherein: X is N or CH; Q1 is: (i) C1, Br, I, -CN, -CH3, or -CF3; (ii) a 5-membered heteroaryl selected from pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl; (iii) a 6?membered heteroaryl selected from pyridinyl, pyridazinyl, and pyrimidinyl; or (iv) a bicyclic heteroaryl selected from indolyl, pyrrolopyridinyl, pyrazolopyridinyl and benzo[d]oxazolyl; wherein each of said 5-membered, 6-membered, and bicyclic heteroaryl is substituted with zero to 1 Ra and zero to 1 Rb; and R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, and Rb are defined herein. Also disclosed are methods of using such compounds as modulators of PI3K, and pharmaceutical compositions comprising such compounds. These compounds are useful in treating, preventing, or slowing inflammatory and autoimmune diseases.

  公开了Formula (I)或其盐的化合物；其中：X为N或CH；Q1为：(i) C1、Br、I、-CN、-CH3或-CF3；(ii)从吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基中选择的5-成员杂芳基；(iii)从吡啶基、吡啶嗪基和嘧啶基中选择的6-成员杂芳基；或(iv)从吲哚基、吡咯吡啶基、吡唑吡啶基和苯并[d]噁唑基中选择的双环杂芳基；其中所述的5-成员、6-成员和双环杂芳基中的每一个都被零至1个Ra和零至1个Rb取代；R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra和Rb在此处被定义。还公开了使用这些化合物作为PI3K调节剂的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。这些化合物在治疗、预防或减缓炎症性和自身免疫性疾病方面是有用的。
• [EN] SUBSTITUTED PYRROLOTRIAZINES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS<br/>[FR] PYRROLOTRIAZINES SUBSTITUÉES À TITRE D'INHIBITEURS DE PROTÉINES KINASES
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2011123493A1

  公开（公告）日：2011-10-06

  The invention provides compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof. The Formula (I) pyrrolotriazines inhibit protein kinase activity thereby making them useful as anticancer agents.

  这项发明提供了式（I）的化合物及其药用盐。式（I）的吡咯三嗪抑制蛋白激酶活性，因此使它们作为抗癌药物有用。
• Discovery and SAR of pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-amines as potent and selective PI3Kδ inhibitors
  作者：Rajeev S. Bhide、James Neels、Lan-Ying Qin、Zheming Ruan、Sylwia Stachura、Carolyn Weigelt、John S. Sack、Kevin Stefanski、Xiaomei Gu、Jenny H. Xie、Christine B. Goldstine、Stacey Skala、Donna L. Pedicord、Stefan Ruepp、T.G. Murali Dhar、Percy H. Carter、Luisa M. Salter-Cid、Michael A. Poss、Paul Davies

  DOI：10.1016/j.bmcl.2016.07.047

  日期：2016.9

  Aberrant Class I PI3K signaling is a key factor contributing to many immunological disorders and cancers. We have identified 4-amino pyrrolotriazine as a novel chemotype that selectively inhibits PI3Kδ signaling despite not binding to the specificity pocket of PI3Kδ isoform. Structure activity relationship (SAR) led to the identification of compound 30 that demonstrated efficacy in mouse Keyhole Limpet

  异常的I类PI3K信号传导是导致许多免疫性疾病和癌症的关键因素。我们已经确定4-氨基吡咯并三嗪是一种新型化学型，尽管不结合PI3Kδ同工型的特异性口袋，但选择性抑制PI3Kδ信号传导。结构活性关系（SAR）导致了对化合物30的鉴定，该化合物在小鼠Keyhole Limpet血蓝蛋白（KLH）和胶原诱导的关节炎（CIA）模型中显示出功效。
• [EN] HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLOTRIAZINE AMINE COMPOUNDS AS PI3K INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS PYRROLOTRIAZINE AMINE À SUBSTITUTION HÉTÉROARYLE EN TANT QU'INHIBITEURS DE PI3K
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2016064958A1

  公开（公告）日：2016-04-28

  Disclosed are compounds of Formula (I); or a salt thereof; wherein Qi is (i) C1, Br, I, -CN, -CH3, or -CF3; or (ii) pyrazole, triazole, or pyridinyl, each substituted with R1; Q2 is pyridinyl, indazolyl, isoquinolinyl, or benzo[d]imidazolyl substituted with R2 and R3; and R1, R2, and R3 are defined herein. Also disclosed are methods of using such compounds as modulators of PI3K, and pharmaceutical compositions comprising such compounds. These compounds are useful in treating, preventing, or slowing inflammatory and autoimmune diseases.

  揭示了Formula (I)的化合物；或其盐；其中Qi是(i) C1、Br、I、-CN、-CH3或-CF3；或(ii) 带有R1的嘧啶唑、三唑或吡啶基；Q2是带有R2和R3的吡啶基、吲唑基、异喹啉基或苯并[d]咪唑基；而R1、R2和R3在此有定义。还揭示了将这些化合物用作PI3K调节剂的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。这些化合物在治疗、预防或减缓炎症和自身免疫疾病方面具有用途。