(S)-3-(3-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethyl)pyrrolidin-1-yl)butanoic acid | 1629249-33-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: (S)-3-(3-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethyl)pyrrolidin-1-yl)butanoic acid
• 英文别名: Integrin-antagonist-1；(3S)-3-[3-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)phenyl]-4-[(3R)-3-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethyl]pyrrolidin-1-yl]butanoic acid
• CAS: 1629249-33-7
• 化学式: C₂₉H₃₇N₅O₂
• 分子量: 487.645
• InChiKey: ZMXBIIQMSGOIRZ-RCZVLFRGSA-N

物化性质

• 沸点：
  716.2±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.26±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  83.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

作用

GSK-3008348是一种小分子整联蛋白αvβ6拮抗剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-3-(3-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethyl)pyrrolidin-1-yl)butanoic acid 在 盐酸 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 以81%的产率得到(S)-3-(3-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethyl)pyrrolidin-1-yl)butanoic acid hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  合成和非肽α的绝对构型的确定v β 6整联蛋白拮抗剂的用于特发性肺纤维化治疗†

  摘要：

  （S）-3-（3-（3-（3,5-二甲基-1 H-吡唑-1-基）苯基）-4-（（R）-3-（2-（5,6,7） ，1,8-四氢-1,8-萘啶-2-基）乙基吡咯烷-1-基）丁酸（1），这是一种治疗特发性肺纤维化的潜在治疗剂，目前正处于I期临床试验中报告。合成的关键步骤包括将2-甲基萘吡啶与（R）-N -Boc-3-（碘甲基）-吡咯烷烷基化，以及不对称Rh催化的芳基硼酸加成到4-（N-吡咯烷基）巴豆酸酯。七个线性步骤合成的总产率为8％，并且在> 99.5％ee和80％de的条件下获得了产物。的绝对构型1由一个替代不对称合成涉及使用伊文思恶唑烷酮化学，酰化使用所得2- arylsuccinic酸和还原芳基乙酸的烷基化建立。苄基不对称中心的绝对构型被确定为（S）。

  DOI：

  10.1039/c6ob00496b
• 作为产物：
  描述：

  (R)-tert-butyl 3-(2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethyl)pyrrolidine-1-carboxylate 在 盐酸 、 chloro(1,5-cyclooctadiene)rhodium(I) dimer 、 (R)-2,2'-bis(diphenylphosphanyl)-1,1'-binaphthyl 、 N,N-二异丙基乙胺 、 potassium hydroxide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 5.5h， 生成 (S)-3-(3-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-4-((R)-3-(2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethyl)pyrrolidin-1-yl)butanoic acid
  参考文献：
  名称：

  发现（S）-3-（3-（3,5-二甲基-1 H-吡唑-1-基）苯基）-4-（（R）-3-（2-（5,6,7,8 -四氢-1,8-萘啶-2-基）乙基）吡咯烷-1-基）丁酸，非肽α v β 6整联抑制剂用于特发性肺纤维化的治疗吸入

  摘要：

  在（R）-BINAP存在下，通过铑催化的芳基硼酸的不对称1,4-加成反应，使用非对映选择性路线合成了一系列3-芳基（吡咯烷-1-基）丁酸主要产品的（S）绝对配置。包括吗啉，吡唑，三唑，咪唑，和环醚的各种芳基取代基中的细胞粘附试验中筛选针对α亲和力v β 1，α v β 3，α v β 5，α v β 6，α v β 8整联蛋白。具有高亲和力和选择性的α众多类似物v β 6整联进行鉴定。类似物（S）-3-（3-（3,5-二甲基-1 H-吡唑-1-基）苯基）-4-（（R）-3-（2-（5,6,7,8 -四氢-1,8-萘啶-2-基）乙基）吡咯烷-1-基）丁酸盐酸盐被发现具有为α非常高的亲和力v β 6整联在放射性配体结合测定（对ķ我= 11），较长的解离半衰期（7 h），在pH 7的盐水中具有很高的溶解度（> 71 mg / mL）和药代动力学特性，与通过雾化吸入给药相当。它被选作进一步的临床研

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00959

文献信息

• [EN] NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES USEFUL AS ALPHA-V-BETA-6 INTEGRIN ANTAGONISTS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE NAPHTYRIDINE UTILES COMME ANTAGONISTES DE L'INTÉGRINE ALPHA-V-BÊTA-6
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2014154725A1

  公开（公告）日：2014-10-02

  A compound of formula (I) or a salt thereof (I) wherein R1 represents a hydrogen atom, a methyl group or a ethyl group R2 represents a hydrogen atom or a fluorine atom R3 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.

  式（I）的化合物或其盐（I），其中R1代表氢原子、甲基基团或乙基基团，R2代表氢原子或氟原子，R3代表氢原子、甲基基团或乙基基团。
• Naphthyridine derivatives useful as αvβ6 integrin antagonists
  申请人：GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited

  公开号：US10023568B2

  公开（公告）日：2018-07-17

  A compound of formula (I) or a salt thereof wherein R1 represents a hydrogen atom, a methyl group or a ethyl group R2 represents a hydrogen atom or a fluorine atom R3 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.

  式 (I) 的化合物或其盐 其中 R1 代表氢原子、甲基或乙基 R2 代表氢原子或氟原子 R3 代表氢原子、甲基或乙基。
• Naphthyridine derivatives useful as alpha-V-beta-6 integrin antagonists
  申请人：GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited

  公开号：US10450312B2

  公开（公告）日：2019-10-22

  A compound of formula (I) or a salt thereof wherein R1 represents a hydrogen atom, a methyl group or a ethyl group R2 represents a hydrogen atom or a fluorine atom R3 represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.

  式 (I) 的化合物或其盐 其中 R1 代表氢原子、甲基或乙基 R2 代表氢原子或氟原子 R3 代表氢原子、甲基或乙基。
• Profile of a Highly Selective Quaternized Pyrrolidine Betaine α_vβ₆ Integrin Inhibitor—(3<i>S</i>)-3-(3-(3,5-Dimethyl-1<i>H</i>-pyrazol-1-yl)phenyl)-4-((1<i>S</i> and 1<i>R</i>,3<i>R</i>)-1-methyl-3-(2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethyl)pyrrolidin-1-ium-1-yl)butanoate Synthesized by Stereoselective Methylation
  作者：Tim N. Barrett、Jonathan A. Taylor、Daniel Barker、Panayiotis A. Procopiou、James D. F. Thompson、John Barrett、Joelle Le、Sean M. Lynn、Peter Pogany、Cassie Pratley、John M. Pritchard、James A. Roper、James E. Rowedder、Robert J. Slack、Giovanni Vitulli、Simon J. F. Macdonald、William J. Kerr

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00819

  日期：2019.8.22

  A quaternary ammonium betaine 7 is described which shows exceptional potency and selectivity (1.4 to >3 logs) for the alpha(v)beta(6) integrin receptor over the other alpha(v) integrins as determined in cell adhesion assays. 7 is prepared by remarkably stereoselective methylation, the origins of which are discussed. The chemical, biological, physicochemical, and pharmacokinetic properties of 7 and its docking into alpha(v)beta(6) are described along with related analogues.
• NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES USEFUL AS ALPHA-V-BETA-6 INTEGRIN ANTAGONISTS
  申请人：GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited

  公开号：EP2989100B1

  公开（公告）日：2018-02-28