4,9-二氢-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧代-3-(2-吡嗪甲基)-1H-萘并[2,3-D]咪唑溴化物 | 781661-94-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞凋亡(Apoptosis)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 中文名称: 4,9-二氢-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧代-3-(2-吡嗪甲基)-1H-萘并[2,3-D]咪唑溴化物
• 英文名称: [14C]-Sepantronium bromide
• 英文别名: Sepantronium bromide；1-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-3-(pyrazin-2-ylmethyl)-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium bromide；11-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-3-(pyrazin-2-ylmethyl)-4,9-dihydro-1H-naphtho(2,3-d)imidazolium bromide；1-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-3-(pyrazin-2-ylmethyl)-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazolium bromide；1-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-3-(pyrazin-2-ylmethyl)-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazolium；1-(2-methoxyethyl)-2-methyl-3-(pyrazin-2-ylmethyl)benzo[f]benzimidazol-3-ium-4,9-dione bromide；1-(2-methoxyethyl)-2-methyl-3-(pyrazin-2-ylmethyl)benzo[f]benzimidazol-3-ium-4,9-dione;bromide
• CAS: 781661-94-7
• 化学式: Br*C₂₀H₁₉N₄O₃
• 分子量: 443.3
• InChiKey: QBIYUDDJPRGKNJ-UHFFFAOYSA-M

物化性质

• 熔点：
  >180°C (dec.)
• 溶解度：
  溶于 DMSO（高达 25 mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.65
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  78
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  29339900
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

生物活性

YM155 (Sepantronium Bromide)是一种有效的survivin抑制药，通过抑制Survivin启动子活性发挥作用，在HeLa-SURP-luc 和 CHO-SV40-luc细胞中IC50为0.54 nM；对SV40启动子活性抑制作用不显著，能够轻微抑制Survivin与XIAP相互作用。YM155 在乳腺癌细胞中可下调 survivin 和 XIAP、调节自噬并诱导自噬依赖的DNA损伤。

体外研究

体外研究

在p53缺陷的PC-3和PPC-1人类HRPC细胞中，YM155通过抑制survivin基因启动子的转录显著抑制内源性survivin的表达。相反，YM155 100 nM时对c-IAP2, XIAP, Bcl-2, Bcl-xL, Bad, α-actin,及β-tubulin的蛋白表达仍没抑制效果。

YM155作用于人类癌细胞系包括PC-3和PPC-1，使细胞发生凋亡，伴随着caspase-3活性上升。YM155有效抑制人类癌细胞系(突变p53或短小p53) 包括PC-3, PPC-1, DU145, TSU-Pr1, 22Rv1, SK-MEL-5及A375 ，IC50值为2.3到11 nM。另外，YM155增强NSCLC细胞对γ-射线的敏感性。YM155和γ-射线联用，增强凋亡细胞数和caspase-3活性，推迟修复放射诱导核DNA断裂的双链。

体内研究

体内研究

按3和10 mg/kg皮下注射前列腺移植瘤，结果显示YM155完全抑制PC-3的肿瘤生长，但肿瘤重量没有降低，血细胞数也没有下降。药物动力学分析显示YM155作用于肿瘤组织效果很明显。

此外，按5 mg/kg作用于PC-3常位移植瘤时肿瘤抑制率达80% 。YM155和γ-射线联用作用于携带H460或Calu6 移植瘤的裸鼠，显示出强抗癌活性。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-(1,4-二氧代-3-((吡嗪-2-基甲基)氨基)-1,4-二氢萘-2-基)-N-(2-甲氧 生成 4,9-二氢-1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧代-3-(2-吡嗪甲基)-1H-萘并[2,3-D]咪唑溴化物
  参考文献：
  名称：

  Fused imidazolium derivatives

  摘要：

  本发明涉及药物，特别是用于治疗癌症的新型融合咪唑铵衍生物及其新的合成中间体化合物。新的融合芳基或杂芳基的咪唑铵衍生物的特点在于1-和/或3-位置被取代为具有从羟基取代物Ra，硫醇取代物Ra等的取代基的烷基等，具有优异的抗肿瘤活性和低毒性，是具有广泛安全边际的抗癌剂。

  公开号：

  US06734203B2

文献信息

• ANTIPROLIFERATIVE COMPOUNDS AND SECOND ACTIVE AGENTS FOR COMBINED USE
  申请人：Celgene Corporation

  公开号：US20200215060A1

  公开（公告）日：2020-07-09

  Provided herein are methods of using 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile, or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a second active agent for treating, preventing or managing multiple myeloma. The second active agent is one or more of a BTK inhibitor, an mTOR inhibitor, a PIM inhibitor, an IGF-1R inhibitor, an MEK inhibitor, an XPO1 inhibitor, a DOT1L inhibitor, an EZH2 inhibitor, a JAK2 inhibitor, a BRD4 inhibitor, a PLK 1 inhibitor, an NEK2 inhibitor, an AURKB inhibitor, a BIRC5 inhibitor, a BET inhibitor, or a DNA methyltransferase inhibitor.

  本文提供了使用4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈，或其对映体、对映体混合物、互变异构体或其药学上可接受的盐，与第二活性剂结合用于治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法。第二活性剂是BTK抑制剂、mTOR抑制剂、PIM抑制剂、IGF-1R抑制剂、MEK抑制剂、XPO1抑制剂、DOT1L抑制剂、EZH2抑制剂、JAK2抑制剂、BRD4抑制剂、PLK1抑制剂、NEK2抑制剂、AURKB抑制剂、BIRC5抑制剂、BET抑制剂或DNA甲基转移酶抑制剂中的一个或多个。
• [EN] BROMIDE AND ITS CRYSTAL<br/>[FR] BROMURE ET CRISTAL DE BROMURE
  申请人：YAMANOUCHI PHARMA CO LTD

  公开号：WO2004092160A1

  公开（公告）日：2004-10-28

  本発明の臭化　1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4,9-ジオキソ-3-(ピラジン-2-イルメチル)-4,9-ジヒドロ-1H-ナフト[2,3-d]イミダゾール-3-イウム、及びその結晶、特にα型及びβ型結晶は吸湿性が無く安定性に優れており、医薬品の製造原体として有用である。中でもβ型結晶はより安定であり医薬品の製造原体として極めて有用である。

  本发明涉及的1-(2-甲氧乙基)-2-甲基-4,9-二氧代-3-(吡啶-2-甲基)-4,9-二氢-1H-萘[2,3-d]咪唑-3-氧化物及其晶体，特别是α型和β型晶体，它们无吸湿性且稳定性优异，是制备药物的有用原料。其中，β型晶体更为稳定，是制备药物的极其有用的原料。
• SUBSTITUTED 4-AMINOISOINDOLINE-1,3-DIONE COMPOUNDS AND SECOND ACTIVE AGENTS FOR COMBINED USE
  申请人：Celgene Corporation

  公开号：US20210113576A1

  公开（公告）日：2021-04-22

  Provided herein are methods of using (S)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-((2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1,3-dione, or an enantiomer, mixture of enantiomers, tautomer, isotopolog, or pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a second active agent for treating, preventing or managing hematological malignancies. The second active agent is one or more of an HDAC inhibitor, a BCL2 inhibitor, a BTK inhibitor, an mTOR inhibitor, a PI3K inhibitor, a PKCβ inhibitor, a SYK inhibitor, a JAK2 inhibitor, an Aurora kinase inhibitor, an EZH2 inhibitor, a BET inhibitor, a hypomethylating agent, a DOT1L inhibitor, a HAT inhibitor, a WDR5 inhibitor, a DNMT1 inhibitor, an LSD-1 inhibitor, a G9A inhibitor, a PRMT5 inhibitor, a BRD inhibitor, a SUV420H1/H2 inhibitor, a CARM1 inhibitor, a PLK1 inhibitor, an NEK2 inhibitor, an MEK inhibitor, a PHF19 inhibitor, a PIM inhibitor, an IGF-1R inhibitor, an XPO1 inhibitor, a BIRC5 inhibitor, or a chemotherapy.

  本文提供了使用(S)-2-(2,6-二酮哌啶-3-基)-4-((2-氟-4-((3-吗啡基氮杂环丙烷-1-基)甲基)苯甲基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮或其对映体、对映体混合物、互变异构体、同位素拓扑异构体或其药学上可接受的盐，与第二种活性剂联合治疗、预防或管理血液恶性肿瘤的方法。第二种活性剂是HDAC抑制剂、BCL2抑制剂、BTK抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、PKCβ抑制剂、SYK抑制剂、JAK2抑制剂、极化分裂素激酶抑制剂、EZH2抑制剂、BET抑制剂、去甲基化剂、DOT1L抑制剂、HAT抑制剂、WDR5抑制剂、DNMT1抑制剂、LSD-1抑制剂、G9A抑制剂、PRMT5抑制剂、BRD抑制剂、SUV420H1/H2抑制剂、CARM1抑制剂、PLK1抑制剂、NEK2抑制剂、MEK抑制剂、PHF19抑制剂、PIM抑制剂、IGF-1R抑制剂、XPO1抑制剂、BIRC5抑制剂或化疗药物之一。
• BROMIDE AND ITS CRYSTAL
  申请人：Astellas Pharma Inc.

  公开号：EP1614686A1

  公开（公告）日：2006-01-11

  The 1-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-3-(pyrazin-2-ylmethyl)-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium bromide of the invention and its crystals, particularly α- and β-form Crystals, have no hygroscopic property, have excellent stability and therefore are useful as production materials of medicines. Particularly, the β-form Crystal is most stable and markedly useful as a bulk for medicines.

  本发明的 1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧代-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2,3-d]咪唑-3-鎓溴化物及其晶体，特别是 α 型和β型晶体，没有吸湿性，具有极好的稳定性，因此可用作药物的生产原料。尤其是 β-形式晶体最为稳定，可作为药物的散装材料。
• METHOD FOR TREATING CANCER USING ANTICANCER AGENT IN COMBINATION
  申请人：Astellas Pharma Inc.

  公开号：EP2127652A1

  公开（公告）日：2009-12-02

  The invention relates to a therapeutic composition which contains as an active ingredient, a pharmaceutical, particularly 1-(2-methoxyethyl)-2-methyl-4,9-dioxo-3-(pyrazin-2-ylmethyl)-4,9-dihydro-1H-naphtho[2,3-d]imidazol-3-ium bromide and is applied in combination with one or more anticancer agents selected from the group consisting of carboplatin, cisplatin, paclitaxel, vinorelbine, gemcitabine, irinotecan, docetaxel, doxorubicin, dacarbazine and rituximab, or R-ICE and R-DHAP, which is a rituximab-containing combination regimen. The composition of the invention is useful for treatment of all solid cancers and lymphomas, preferably skin cancer, bladder cancer, breast cancer, uterine cancer, ovarian cancer, prostate cancer, lung cancer, colon cancer, pancreatic cancer, renal cancer, stomach cancer and the like. In particular it is expected as a therapeutic agent for cancer resistant to other anticancer agents.

  本发明涉及一种治疗组合物，该组合物含有作为活性成分的药物，特别是 1-(2-甲氧基乙基)-2-甲基-4,9-二氧代-3-(吡嗪-2-基甲基)-4,9-二氢-1H-萘并[2、3-d]咪唑-3-鎓溴化物，并与一种或多种抗癌剂联合使用，这些抗癌剂选自卡铂、顺铂、紫杉醇、长春瑞滨、吉西他滨、伊立替康、多西他赛、多柔比星、达卡巴嗪和利妥昔单抗或 R-ICE 和 R-DHAP，后者是一种含利妥昔单抗的联合方案。本发明的组合物可用于治疗所有实体瘤和淋巴瘤，最好是皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、肾癌、胃癌等。特别是，它有望成为对其他抗癌剂产生抗药性的癌症的治疗剂。