4-(2-(4-((1-((4-氟苯基)甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)氨基)-1-哌啶基)乙基)-苯酚 | 73736-50-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 中文名称: 4-(2-(4-((1-((4-氟苯基)甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)氨基)-1-哌啶基)乙基)-苯酚
• 中文别名: 1-丙基-3-吡啶-2-基硫代脲；二乙酰基-L-甘油磷酸胆碱
• 英文名称: O-desmethyl astemizole
• 英文别名: Desmethylastemizole；4-(2-(4-((1-(4-fluorobenzyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)amino)piperidin-1-yl)ethyl)phenol；4-[2-[4-[[1-[(4-fluorophenyl)methyl]benzimidazol-2-yl]amino]piperidin-1-yl]ethyl]phenol
• CAS: 73736-50-2
• 化学式: C₂₇H₂₉FN₄O
• 分子量: 444.552
• InChiKey: LAGYWHSFHIMTPE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  92-94°C
• 沸点：
  644.2±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.25±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（轻微，加热），甲醇（轻微）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  53.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

6-去甲基阿司咪唑是人体的阿司咪唑已知代谢物。

6-desmethylastermizole is a known human metabolite of astemizole.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(2-(4-((1-((4-氟苯基)甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)氨基)-1-哌啶基)乙基)-苯酚 在 sodium hydroxide 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.42h， 生成 阿司咪唑
  参考文献：
  名称：

  Cardiovascular safety assay

  摘要：

  本发明提供了用于筛选试验化合物在受试者中引起心脏毒性能力的测定和试剂盒。所述测定和试剂盒基于这样的发现：利用astemizole与HERG钾通道的相互作用，可以在新药物和其他药物代理的开发过程中预测化合物的心脏毒性。

  公开号：

  US20070166229A1
• 作为产物：
  描述：

  阿司咪唑 在 氢溴酸 、 溶剂黄146 作用下， 以 水 为溶剂， 以58.9%的产率得到4-(2-(4-((1-((4-氟苯基)甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)氨基)-1-哌啶基)乙基)-苯酚
  参考文献：
  名称：

  靶向EZH2-EED相互作用的小分子PRC2抑制剂的结构引导开发

  摘要：

  EZH2-胚胎外胚层发育（EED）蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）的破坏是一种新的有前途的癌症治疗策略。我们之前曾报道过阿司咪唑的发现，这是一种靶向 EZH2-EED PPI 的小分子抑制剂。在此，我们报告了 EED 与阿司咪唑复合物在 2.15 Å 处的共晶结构。该结构阐明了阿司咪唑与 EED 的详细结合模式，并为发现具有亲和力K d的新型 EZH2-EED 相互作用抑制剂 DC-PRC2in-01 提供了结构指导设计4.56 μM。DC-PRC2in-01 使PRC2 复合物不稳定，从而导致PRC2 核心蛋白的降解和癌细胞中整体H3K27me3 水平的降低。有效抑制PRC2驱动的淋巴瘤细胞增殖，细胞周期停滞在G0/G1期。总之，这些数据表明 DC-PRC2in-01 可能是一种有效的化学探针，用于研究与 PRC2 相关的生理学和病理学，并为进一步开发提供有前景的化学支架。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c02261

文献信息

• TAU-PROTEIN TARGETING PROTACS AND ASSOCIATED METHODS OF USE
  申请人：Arvinas, Inc.

  公开号：US20180125821A1

  公开（公告）日：2018-05-10

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of tau protein. In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a VHL or cereblon ligand which binds to the E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds tau protein, such that tau protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of tau. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of tau protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of tau protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，其作为tau蛋白的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及含有一端结合到E3泛素连接酶的VHL或cereblon配体，另一端结合到tau蛋白的双功能化合物，使得tau蛋白与泛素连接酶靠近，以实现tau蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与tau蛋白降解/抑制相关的广泛药理活性。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由tau蛋白聚集或积累导致的疾病或紊乱。
• CEREBLON LIGANDS AND BIFUNCTIONAL COMPOUNDS COMPRISING THE SAME
  申请人：Arvinas, Inc.

  公开号：US20180215731A1

  公开（公告）日：2018-08-02

  The description relates to cereblon E3 ligase binding compounds, including bifunctional compounds comprising the same, which find utility as modulators of targeted ubiquitination, especially inhibitors of a variety of polypeptides and other proteins which are degraded and/or otherwise inhibited by bifunctional compounds according to the present disclosure. In particular, the description provides compounds, which contain on one end a ligand which binds to the cereblon E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds a target protein such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of that protein. Compounds can be synthesized that exhibit a broad range of pharmacological activities consistent with the degradation/inhibition of targeted polypeptides of nearly any type.

  该描述涉及cereblon E3连接酶结合化合物，包括包含相同成分的双功能化合物，这些化合物作为靶向泛素化的调节剂具有实用价值，尤其是抑制剂，可降解和/或以其他方式抑制根据本公开的双功能化合物。特别是，该描述提供了化合物，其一端含有与cereblon E3泛素连接酶结合的配体，另一端含有与目标蛋白结合的部分，使目标蛋白位于泛素连接酶附近以降解（和抑制）该蛋白。可以合成表现出广泛药理活性的化合物，与几乎所有类型的靶向多肽的降解/抑制一致。
• New antihistaminic N-heterocyclic 4-piperidinamines. 2. Synthesis and antihistaminic activity of 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-amines
  作者：Frans Janssens、Joseph Torremans、Marcel Janssen、Raymond A. Stokbroekx、Marcel Luyckx、Paul A. J. Janssen

  DOI：10.1021/jm00150a029

  日期：1985.12

  The synthesis of a series of 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-N-(4-piperidinyl)-1H-benzimidazol-2-ami nes and the preliminary evaluation of their in vivo antihistamine activity are described. The title compounds were obtained starting from either 1, 4, 10, or 55 by different synthetic methods. Substitution on the phenyl nucleus of the benzimidazole ring (84-87) was achieved by two different approaches. The

  描述了一系列的1-[（4-氟苯基）甲基] -N-（4-哌啶基）-1H-苯并咪唑-2-酰胺的合成及其在体内的抗组胺活性的初步评估。通过不同的合成方法从1、4、10或55开始获得标题化合物。苯并咪唑环（84-87）的苯基核上的取代是通过两种不同的方法实现的。口服和/或皮下给药后，通过化合物48/80在大鼠中的致死性试验和豚鼠中抗组胺的致死性试验评估体内抗组胺活性。在豚鼠中研究了三种化合物（4、51和55）的作用持续时间。化合物51“阿司咪唑”，在组胺和5-羟色胺诱导的皮肤反应以及大鼠的散瞳活性方面也进行了研究，并在各种系统中测试了与组胺拮抗作用无关的周围和中枢作用。已选择阿司咪唑用于临床研究。
• Multistage Antiplasmodium Activity of Astemizole Analogues and Inhibition of Hemozoin Formation as a Contributor to Their Mode of Action
  作者：Malkeet Kumar、John Okombo、Dickson Mambwe、Dale Taylor、Nina Lawrence、Janette Reader、Mariëtte van der Watt、Diana Fontinha、Margarida Sanches-Vaz、Belinda C. Bezuidenhout、Sonja B. Lauterbach、Dale Liebenberg、Lyn-Marie Birkholtz、Theresa L. Coetzer、Miguel Prudêncio、Timothy J. Egan、Sergio Wittlin、Kelly Chibale

  DOI：10.1021/acsinfecdis.8b00272

  日期：2019.2.8

  analogues against gametocytes revealed their moderate activity (IC50: 1-5 μM) against late stage P. falciparum gametocytes, while the evaluation of activity against P. berghei liver stages identified one compound (3) with 3-fold greater activity than the parent AST compound. Mechanistic studies showed a strong correlation between in vitro inhibition of β-hematin formation by the AST derivatives and their

  利用药物重新定位方法衍生化阿司咪唑（AST），这是一种抗组胺药，其抗疟活性先前已在高通量筛选中确定。通过评估寄生虫的无性血液，肝脏和性配子分裂阶段，检查了其后类似物对疟原虫的生命周期的多阶段活性潜能。另外，对先前报道的血红素解毒对化合物作用方式的贡献进行了研究。17种衍生物中的10种对氯喹（CQ）敏感的恶性疟原虫NF54（PfNF54）菌株显示半数最大抑制浓度（IC50s）<0.1μM，同时对多药耐药菌株PfK1保持亚微摩尔效价，多数显示低与CQ交叉耐药的可能性。测试了选定的类似物（PfNF54-IC50 <0.1μM）对中国仓鼠卵巢（CHO）细胞的细胞毒性，发现其具有高度选择性（选择性指数> 100）。AST及其类似物针对配子体细胞的筛选显示了其对晚期恶性疟原虫配体细胞的中等活性（IC50：1-5μM），而对伯氏疟原虫肝阶段活性的评估则鉴定出一种化合物（3）的活性提高了3倍活性要比母体A
• Acetylshikonin is a novel non-selective cytochrome P450 inhibitor
  作者：Jong Cheol Shon、Nguyen Minh Phuc、Won Cheol Kim、Jae Kyung Heo、Zhexue Wu、Hyunyoung Lee、Kwang-Hyeon Liu

  DOI：10.1002/bdd.2101

  日期：2017.12

  Acetylshikonin is a biologically active compound with anti-cancer and anti-inflammatory activity, which is isolated from the roots of Lithospermum erythrorhizoma. An inhibitory effect of acetylshikonin against CYP2J2 activity was discovered recently. Based on this result, this study was expanded to evaluate the inhibitory effects of acetylshikonin against nine different cytochrome P450 (P450) isoforms

  乙酰紫草素是一种具有抗癌和抗炎活性的生物活性化合物，它是从紫草紫薇的根中分离出来的。最近发现乙酰紫草素对CYP2J2活性的抑制作用。基于此结果，本研究扩展到使用底物混合物温育测定法评估乙酰基紫草素对人肝微粒体（HLM）中9种不同的细胞色素P450（P450）同工型的抑制作用。乙酰紫草素对所有测试的P450表现出强烈的抑制作用，IC50值为1.4-4.0μm。乙酰紫草素与HLM和NADPH的预孵育不会改变抑制效果，表明乙酰紫草素不是基于机理的抑制剂。SKF-525A是一种广泛使用的非特异性P450抑制剂，对CYP1A2、2A6、2E1和2J2没有抑制活性，而对CYP2B6，CYP2C19和2D6表现出抑制作用，IC50值分别为2.5、3.6和0.5μm。我们的发现表明，乙酰紫草素可能是一种新型的通用P450抑制剂，可以代替SKF-525A。