D-cysteinyl-L-proline acetate | 68061-45-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: D-cysteinyl-L-proline acetate
• 英文别名: acetic acid;(2S)-1-[(2S)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid
• CAS: 68061-45-0
• 化学式: C₂H₄O₂*C₈H₁₄N₂O₃S
• 分子量: 278.329
• InChiKey: FKNHDDTXBWMZIR-IBTYICNHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.59
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.7
• 拓扑面积：
  122
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-tert-butyloxycarbonyl-S-p-methoxybenzyl-D-cysteinyl-L-proline tert-butyl ester 、 苯甲醚 、 三氟甲磺酸 在 ice 、 二氯甲烷 、 正己烷 、 水 、 乙醚 、 D-cysteinyl-L-proline acetate 、 2-吡啶基乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 D-cysteinyl-L-proline acetate
  参考文献：
  名称：

  Amino acid derivatives

  摘要：

  新的取代基氨基酸酰衍生物具有一般式##STR1##，可用作血管紧张素转化酶抑制剂。

  公开号：

  US04284780A1
• 作为试剂：
  描述：

  N-tert-butyloxycarbonyl-S-p-methoxybenzyl-D-cysteinyl-L-proline tert-butyl ester 、 苯甲醚 、 三氟甲磺酸 在 ice 、 二氯甲烷 、 正己烷 、 水 、 乙醚 、 D-cysteinyl-L-proline acetate 、 2-吡啶基乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 D-cysteinyl-L-proline acetate
  参考文献：
  名称：

  Amino acid derivatives

  摘要：

  新的取代基氨基酸酰衍生物具有通式##STR1##可用作血管紧张素转化酶抑制剂。本发明涉及具有通式##STR2##及其盐的新的取代基氨基酸酰衍生物，其中R为羟基或较低的烷氧基；R.sub.1为氢、较低的酰基或氨基（亚氨基）甲基；R.sub.2为氢、较低的烷基或苯基-较低烷基；R.sub.3为氢、较低的酰基、苯甲酰基或##STR3##；A为氢、较低的烷基或羟基-较低烷基；B为氢、较低的烷基、苯基、苯基-较低烷基、羟基-较低烷基、羟基苯基-较低烷基、氨基-较低烷基、胍基-较低烷基、硫醇-较低烷基、硫代较低烷基-较低烷基、咪唑基-较低烷基、吲哚基-较低烷基、氨基甲酰-较低烷基或羧基-较低烷基；或A和B一起形成(CH.sub.2).sub.p桥，与它们连接的氮和碳一起完成5或6个原子的环，其中一个碳原子可以选择带有羟基；N为0或1；M为0、1、2、3或4；至少一个M和N不为0；P为3或4。星号表示不对称中心。本发明的详细说明包括具有上述通式I的取代基氨基酸酰衍生物。取代基酰基指的是位于氮原子的β碳上的侧链。一个侧链具有一个或两个含硫基团，第二个侧链具有一个含氮基团。由于它们的性质，在由公式I定义的类别中，某些子类别是首选的。从或包括甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、甲硫氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、缬氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、苯基甘氨酸或色氨酸的氨基酸衍生物或结构广泛优选。优选的修改是具有公式I的化合物，其中R为羟基；R.sub.1为氢、较低的酰基或氨基（亚氨基）甲基[特别是氢、甲基、乙酰基或氨基（亚氨基）甲基]；R.sub.2为氢、较低的烷基（特别是氢或甲基）或苯基-较低烷基（特别是苯甲基），尤其是R.sub.2为氢；R.sub.3为氢、较低的酰基或苯甲酰基（特别是氢或乙酰基）；A为氢；B为较低的烷基、胍基-较低烷基（特别是胍基丙基）、氨基-较低烷基（特别是氨基-C.sub.3-C.sub.4-较低烷基）或苯基-较低烷基（特别是苯基甲基）；或A和B完成5-或6-成员环；m为0、3或4，n为0或1，但m和n不同时为0。特别优选的是公式I的化合物，其源自脯氨酸并具有公式##STR4##符号具有上述优选的含义。任何变量表示的较低烷基包括从甲基到庚基的直链和支链碳氢基基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基等。较低烷基烷基和较低烷氧基烷基也是同类的，也具有1到7个碳。同样，较低烷氧基基团是具有与氧的连接，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。所有类型的C.sub.1-C.sub.4成员，特别是C.sub.1和C.sub.2成员，都是首选的。苯基-较低烷基是首选的苯基-较低烷基基团，甲氧基和叔丁氧基是首选的较低烷氧基基团。较低烷酰基是较低（最多7个碳）脂肪酸的酰基基团，例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基等，乙酰基是首选的。由R.sub.1表示的氨基（亚氨基）甲基基团是胍基残基##STR5##公式I的产物和优选的子类别可以通过各种合成方法制备。根据首选的方法，具有公式##STR6##其中A、B和R如上定义，且R为羟基的氨基酸与公式##STR7##其中R.sub.1为酰基，R.sub.2、R.sub.3、m和n具有上述定义的任一种，通过已知的程序之一进行酰化反应，在反应前活化酸IV，涉及形成混合酐、对称酐、酸氯化物、活性酯、伍德沃德试剂K、N，N'-羰基双咪唑、EEDQ（N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉）或类似物。当R为较低烷氧基时，可以使用这种或其他已知的偶联这些基团的方法[有关这些方法的评论，请参见有机化学方法（Houben-Weyl）第XV卷，第1和第2部分（1974年）]。当获得的产物为酯时，例如，R为叔丁氧基，则可以通过酸解（例如三氟乙酸）将酯转化为自由羧基（R为羟基）。反之，可以通过常规程序酯化自由酸。其中m为0的起始材料是可以通过已知的程序制备的半胱氨酸衍生物的衍生物。其中m为2、3或4的公式IV的酸可以通过将硫酸基酸加入公式##STR8##的取代丙烯酸来合成。后者通过水解（例如，用6N盐酸）获得，公式##STR9##[J. Org. Chem. 39, 893（1974）]其中m为1的公式I的化合物是通过公式##STR10##的Curtius重排获得的。制备公式I的化合物，其中n为0的首选方法是用巯基酸R.sub.3--COSH取代公式##STR11##的卤代衍生物。其中R.sub.3为##STR12##的二硫化物是通过氧化公式##STR13##的化合物获得的，例如，与碘酒精溶液反应。其中R.sub.1为氨基（亚氨基）甲基的公式I的化合物是通过将公式I的化合物，其中R.sub.1或R.sub.2为氢，与胍基形成试剂反应，例如，胍基-3,5-二甲基吡唑硝酸盐、S-甲基异硫脲或O-甲基异脲。公式I的产物具有两个不对称碳原子。这些碳原子在公式I中由星号表示。因此，化合物存在对映异构体形式或其混合物。所有这些都在本发明的范围内。上述合成可以利用外消旋体或其中一种对映体作为起始材料。当使用外消旋体起始材料进行合成过程时，可以通过常规色谱或分数结晶方法分离在产物中获得的立体异构体。一般来说，与氨基酸的碳相对应的L-异构体构成了首选的立体异构体形式。公式I的化合物形成盐，这些盐也是本发明的一部分。盐包括酸加成盐，其通过与各种无机和有机酸反应形成，提供包括氢卤酸盐（特别是氯化氢和溴化氢）、硫酸盐、硝酸盐、硼酸盐、磷酸盐、草酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、环己磺酸盐和甲苯磺酸盐等酸加成盐。盐是通过在盐在溶剂或介质中不溶的情况下，或在水中与一个或多个适当的酸或碱的一个或多个当量反应，提供所需的阴离子或阳离子，或通过冻干去除水来形成的。通过用不溶的酸中和盐，例如，以氢形式的阳离子交换树脂[例如，聚苯乙烯磺酸树脂--Dowex 50（Mikes，色谱法实验室手册（Van Nostrand，1961年）第256页]，用挥发性缓冲液（例如吡啶-乙酸）洗脱，用有机溶剂提取，可以获得自由形式，并且如果需要，可以形成另一种盐。其他的实验细节可以在以下的例子中找到，这些例子是首选实施方式，也可以作为制备该组中其他成员的模型。本发明的化合物抑制十肽血管紧张素I转化为血管紧张素II，因此有助于降低或缓解与血管紧张素相关的高血压。酶肾素在血浆中的假球蛋白血管紧张素原上的作用产生血管紧张素I。血管紧张素I由血管紧张素转化酶（ACE）转化为血管紧张素II。后者是一种活性升压物质，已被证明是各种哺乳动物物种（例如，大鼠、狗等）的各种形式的高血压的致病因素。本发明的化合物通过抑制血管紧张素转化酶并减少或消除升压物质血管紧张素II的形成，干预了血管紧张素I .fwdarw.血管紧张素I .fwdarw.血管紧张素II序列。通过测量来自兔肺的分离血管紧张素转化酶的体外抑制作用，可以测定公式I的化合物的抑制作用，该方法由Cushman和Cheung [Biochem。药理学，20，1637（1971）]描述，并且通过切除平滑肌的测定[E. O'Keefe等，联邦程序。31,511（1972）]，这些化合物已被证明是血管紧张素I的收缩活性的强大抑制剂和缓解剂。将含有公式I的化合物或其生理上可接受的盐的组合物的制剂单剂量或多剂量分为每天2到4次，每次约5到1000毫克/千克，优选约10到500毫克/千克，适用于降低血压。由S. L. Engel，T. R. Schaeffer，M. H. Waugh和B. Rubin描述的动物模型实验是有用的指南。该物质最好口服给药，但也可以采用皮下，肌肉，静脉或腹腔内等经肠道以外的途径。本发明的化合物可以用于制备如片剂，胶囊或口服液等的组合物，以供口服使用，或用于制备无菌溶液或悬浮液以供经肠道以外的使用。将公式I的化合物或生理上可接受的盐的约10到500毫克与生理上可接受的载体，载体，赋形剂，粘合剂，防腐剂，稳定剂，香料等混合成为单位剂量形式，根据接受的制药实践要求。这些组成物或制剂中的活性物质的量是使所需范围内的适当剂量获得的。

  公开号：

  US04113715A1

文献信息

• Amino mercapto substituted acylamino acids
  申请人：E. R. Squibb & Sons, Inc.

  公开号：US04154946A1

  公开（公告）日：1979-05-15

  New substituted acyl derivatives of amino acids which have the general formula ##STR1## are useful as angiotensin converting enzyme inhibitors.

  新的取代基氨基酸酰衍生物具有一般式##STR1##，可用作血管紧张素转化酶抑制剂。
• US4113715A
  申请人：——

  公开号：US4113715A

  公开（公告）日：1978-09-12
• US4129571A
  申请人：——

  公开号：US4129571A

  公开（公告）日：1978-12-12
• US4146611A
  申请人：——

  公开号：US4146611A

  公开（公告）日：1979-03-27
• US4154960A
  申请人：——

  公开号：US4154960A

  公开（公告）日：1979-05-15