N-(5-amino-2-fluoro-4-methylphenyl)thiophene-3-carboxamide | 1395923-75-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-(5-amino-2-fluoro-4-methylphenyl)thiophene-3-carboxamide
• CAS: 1395923-75-7
• 化学式: C₁₂H₁₁FN₂OS
• 分子量: 250.297
• InChiKey: KVNIUAITZGDXAE-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  83.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(5-amino-2-fluoro-4-methylphenyl)thiophene-3-carboxamide 在 palladium diacetate 、 caesium carbonate 、 potassium hydroxide 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 3-((4-fluoro-2-methyl-5-(thiophene-3-carboxamido)phenyl)amino)-11-oxo-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepine-9-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  新型I型的设计，合成和生物评价1 / 2 p38αMAP激酶抑制剂具有良好的选择性，高效力，并长期目标停留时间通过与R-脊柱干扰

  摘要：

  我们最近报告了1a（skepinone-L）作为I型p38αMAP激酶抑制剂，在体外和体内均具有很高的效价和出色的选择性。但是，作为I型抑制剂，它完全具有ATP竞争能力，并且仅显示适度的停留时间。因此，研究范围是开发一种新型的高级化合物，该化合物可维持skepinone-L支架的结构结合特征，例如在铰链区诱导甘氨酸翻转，并同时占据疏水区I和II。用适当的残基扩展该支架会干扰激酶的R-Spine。通过合成69种化合物，我们可以将一个实例的目标停留时间显着延长至3663 s，同时具有出色的选择性得分0.006和出色的效能1.0 nM。通过共结晶验证了这种新的结合模式，1 / 2的结合。此外，微粒体研究显示了最有效的，本文报道的代表的便利的代谢稳定性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00745
• 作为产物：
  描述：

  2-氟-4-甲基-5-硝基苯胺 在 sodium hydride 、 tin(ll) chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 为溶剂， 生成 N-(5-amino-2-fluoro-4-methylphenyl)thiophene-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  新型I型的设计，合成和生物评价1 / 2 p38αMAP激酶抑制剂具有良好的选择性，高效力，并长期目标停留时间通过与R-脊柱干扰

  摘要：

  我们最近报告了1a（skepinone-L）作为I型p38αMAP激酶抑制剂，在体外和体内均具有很高的效价和出色的选择性。但是，作为I型抑制剂，它完全具有ATP竞争能力，并且仅显示适度的停留时间。因此，研究范围是开发一种新型的高级化合物，该化合物可维持skepinone-L支架的结构结合特征，例如在铰链区诱导甘氨酸翻转，并同时占据疏水区I和II。用适当的残基扩展该支架会干扰激酶的R-Spine。通过合成69种化合物，我们可以将一个实例的目标停留时间显着延长至3663 s，同时具有出色的选择性得分0.006和出色的效能1.0 nM。通过共结晶验证了这种新的结合模式，1 / 2的结合。此外，微粒体研究显示了最有效的，本文报道的代表的便利的代谢稳定性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b00745

文献信息

• Targeting the Hinge Glycine Flip and the Activation Loop: Novel Approach to Potent p38α Inhibitors
  作者：Kathrin E. Martz、Angelika Dorn、Benjamin Baur、Verena Schattel、Márcia I. Goettert、Svenja C. Mayer-Wrangowski、Daniel Rauh、Stefan A. Laufer

  DOI：10.1021/jm300951u

  日期：2012.9.13

  The p38 MAP kinase is a key player in signaling pathways regulating the biosynthesis of inflammatory cytokines. Small molecule p38 inhibitors suppress the production of these cytokines. Therefore p38 is a promising drug target for novel anti-inflammatory drugs. In this study, we report novel dibenzepinones, dibenzoxepines, and benzosuberones as p38 alpha MAP kinase inhibitors. Previously reported dibenzepinones and dibenzoxepines were chemically modified by introduction of functional groups or removal of a phenyl ring. This should result in targeting of the hydrophobic region I, the "deep pocket", and the hinge glycine flip of the kinase. Potent inhibitors with IC50 values in the single digit nanomolar range (up to 3 nM) were identified. Instead of targeting the "deep pocket" in the DFG-out conformation, interactions with the DFG-motif in the in-conformation could be observed by protein X-ray crystallography.
• Metabolically Stable Dibenzo[<i>b</i>,<i>e</i>]oxepin-11(6<i>H</i>)-ones as Highly Selective p38 MAP Kinase Inhibitors: Optimizing Anti-Cytokine Activity in Human Whole Blood
  作者：Benjamin Baur、Kirsten Storch、Kathrin E. Martz、Marcia I. Goettert、André Richters、Daniel Rauh、Stefan A. Laufer

  DOI：10.1021/jm401276h

  日期：2013.11.14

  Five series of metabolically stable disubstituted dibenzo[b,e]oxepin-11(6H)-ones were synthesized and tested in a p38 alpha enzyme assay for their inhibition of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) release in human whole blood. Compared to the monosubstituted dibenzo[b,e]oxepin-11(6H)-one derivatives, it has been shown that the additional introduction of hydrophilic residues at position 9 leads to a substantial improvement of the inhibitory potency and metabolic stability. Using protein Xray crystallography, the binding mode of the disubstituted dibenzoxepinones and the induction of a glyince flip in the hinge region were confirmed. The most potent compound of this series, 32e, shows an outstanding biological activity on isolated p38 alpha, with an IC50 value of 1.6 nM, extraordinary selectivity (by a factor >1000, Kinase WholePanelProfiler), and low ATP competitiveness. The ability to inhibit the release of TNF-alpha from human whole blood was optimized down to an IC50 value of 125 nM. With the promising dibenzoxepinone inhibitor 3i, a pharmacokinetic study in mice was conducted.