Glycine, 3-hydroxy-N-(2-hydroxy-1-oxo-2-(tetrahydro-2-hydroxy-5-methoxy-6-(1,3,5,7-tetramethyl-1-nonenyl)-2H-pyran-2-yl)propyl)leucylhexahydro-3-pyridazinecarbonyl-N-hydroxyglycyl-N-methylglycylglycyl-N-methyl-, rho-lactone | 138067-14-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 英文名称: Glycine, 3-hydroxy-N-(2-hydroxy-1-oxo-2-(tetrahydro-2-hydroxy-5-methoxy-6-(1,3,5,7-tetramethyl-1-nonenyl)-2H-pyran-2-yl)propyl)leucylhexahydro-3-pyridazinecarbonyl-N-hydroxyglycyl-N-methylglycylglycyl-N-methyl-, rho-lactone
• 英文别名: (2S)-2-hydroxy-N-[(3S,4S,19R)-17-hydroxy-8,14-dimethyl-2,6,9,12,15,18-hexaoxo-4-propan-2-yl-5-oxa-1,8,11,14,17,23-hexazabicyclo[17.4.0]tricosan-3-yl]-2-[(5S,6R)-2-hydroxy-5-methoxy-6-[(E,4S,6S,8R)-4,6,8-trimethyldec-2-en-2-yl]oxan-2-yl]propanamide
• CAS: 138067-14-8
• 化学式: C₄₃H₇₃N₇O₁₃
• 分子量: 896.1
• InChiKey: IKTLLLGZSOKVRF-GWALSTOSSA-N

物化性质

• 密度：
  1.27±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  63
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.79
• 拓扑面积：
  257
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  14

制备方法与用途

生物活性 VErucopeptin 是一种有效的 HIF-1 (IC50=0.22 μM) 抑制剂，能够降低 HIF-1 靶基因的表达和 HIF-1α 的蛋白水平。通过直接靶向 v-ATPase ATP6V1G 亚基（但不靶向 ATP1V1B2 或 ATP6V1D），VErucopeptin 强烈抑制 v-ATPase 活性。

靶点 IC50:

• HIF-1: 0.22 μM
• v-ATPase ATP6V1G subunit

体外研究 VErucopeptin (0-30 μM; 72 h) 对 K562R 细胞表现出优秀的抗肿瘤活性，IC50 值为 388 nM。虽然这些细胞对其他化疗药物（如 Taxol 和 vincristine）在 10 μM 浓度下表现出耐药性，但 VErucopeptin 在 0-1 μM 范围内显示出广泛的抗增殖活性，IC50 值低于 100 nM 的细胞系占总评估细胞系的 66%。VErucopeptin 对于白血病、淋巴瘤和黑色素瘤表现出较低的 IC50 值分组，而其他癌症类型的 IC50 值较高，如非小细胞肺癌。VErucopeptin (10 nM; 1 小时) 在竞争性结合实验中预处理可阻断 VE-P 标记 ATP6V1G1 的表达，但不影响 ATP1V1B2 或 ATP6V1D。VErucopeptin 显示出对 v-ATPase 活性的显著抑制作用，并在体外抑制溶酶体酸化，与 Baf A1 类似，但程度较轻。此外，在 0-500 nM 浓度下处理 1 小时后，VErucopeptin 在 10-200 nM 浓度范围内显著抑制 p-S6K 和 p-4EBP1，并在 50 nM 至 500 nM 范围内减弱大多数测试的 mTORC1 下游底物的磷酸化，包括 p-4EBP1、p-mTOR S2448、p-mTOR S2481、p-Rictor、p-ULK1 和 p-Grb1。VErucopeptin (0-335 nM; 24 小时) 在剂量依赖性下减少 HIF-1 蛋白水平，但对 HT1080 细胞中 c-Raf 没有影响。然而，已知 hsp90 抑制剂 Tanespimycin (HY-10211) 在细胞中抑制 HIF-1 和 c-Raf 表达。

体内研究 VErucopeptin（静脉注射；1 mg/kg；每天两次；7 天）显著抑制肿瘤生长，未引起体重明显下降或明显的毒性迹象。HE 染色显示 VErucopeptin 强力诱导细胞死亡并阻断 mTORC1 信号传导，通过 S6K 和 4EBP1 的去磷酸化实现。

动物模型：

• 裸鼠皮下注射 SGC7901/VCR 细胞
• 剂量：1 mg/kg
• 给药方式：静脉注射；1 mg/kg；每天两次；7 天
• 结果：在体内对多耐药肿瘤表现出显著的抗肿瘤疗效。