P65 | 1419608-35-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 英文名称: P65
• 英文别名: 2,4-Diamino-6-Methyl-5-[3-(2,4,5-Trichlorophenoxy)propyloxy]pyrimidine；6-methyl-5-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]pyrimidine-2,4-diamine
• CAS: 1419608-35-7
• 化学式: C₁₄H₁₅Cl₃N₄O₂
• 分子量: 377.658
• InChiKey: KNUBCZHIBGZRJT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  96.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氨基-6-甲基-5-嘧啶醇 、 1-(3-溴丙氧基)-2,4,5-三氯苯 在 lithium hydroxide monohydrate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 P65
  参考文献：
  名称：

  Malarial dihydrofolate reductase as a paradigm for drug development against a resistance-compromised target

  摘要：

  疟原虫二氢叶酸还原酶（DHFR）是抗叶酸类抗疟药物如嘧啶嗪和环戊鸟苷的靶点，但其临床疗效已因酶上各个位点突变导致耐药性而受到影响。在此，我们描述了利用与抑制剂和底物的共晶结构，以及功效和药代动力学分析进行设计、表征和临床前开发的选择性、高效、口服可用的抗疟药候选药物，可有效抑制野生型和临床相关的突变型疟原虫（Pf）DHFR。 P218的重要结构特征包括嘧啶侧链的灵活性和羧酸基团，它与保守的Arg122（PfDHFR-TS氨基酸编号）形成电荷介导的氢键。P218与人类DHFR的类似相互作用不利于发生，因为在保守的Arg附近存在三个物种特异性氨基酸替换。因此，P218以与人类酶截然不同的方式结合于PfDHFR的活性位点，这是其高选择性的基础。与嘧啶嗪不同，P218以缓慢进入/缓慢离开的紧密结合模式结合于野生型和突变型PfDHFR，这延长了靶点驻留时间。当P218结合于PfDHFR-TS时，几乎完全处于二氢叶酸底物描绘的包络内，这可能使其不易受到耐药突变的影响。P218在SCID小鼠模型中对P. falciparum疟疾的高体内功效、良好的口服生物利用度、有利的酶选择性和良好的安全特性使其成为进一步开发的潜在候选药物。

  DOI：

  10.1073/pnas.1204556109