5-(4-hydroxyphenyl)-6-methyl-2-(3-methylpyridin-2-yl)-2H-pyridazin-3-one | 1353387-75-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: 5-(4-hydroxyphenyl)-6-methyl-2-(3-methylpyridin-2-yl)-2H-pyridazin-3-one
• CAS: 1353387-75-3
• 化学式: C₁₇H₁₅N₃O₂
• 分子量: 293.325
• InChiKey: HVACSGOOAHWNBJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.62
• 重原子数：
  22.0
• 可旋转键数：
  2.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  68.01
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  5.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-(4-hydroxyphenyl)-6-methyl-2-(3-methylpyridin-2-yl)-2H-pyridazin-3-one 在 盐酸 、 caesium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  5-哒嗪-3-一苯氧基哌啶类化合物作为强效，选择性组胺H 3受体反向激动剂的合成及其构效关系

  摘要：

  约束苯氧基哌啶对（5- {4- [3-（R）-2-甲基吡咯啉-1-基-丙氧基]苯基} -2 H-哒嗪-3-酮）2a的R 2和R 6位置的优化鉴定5- [4-（环丁基-哌啶-4-基氧基）-苯基] -6-甲基-2 H-哒嗪-3-酮8b是一种有效的，选择性的组胺H 3受体拮抗剂，具有良好的药代动力学特性。在Ames和微核试验中，化合物8b对CNS活性化合物具有出色的安全遗传毒性，也显示出强效的H 3在大鼠成瘾模型中大脑中的R拮抗剂活性和在大鼠EEG / EMG模型中强大的唤醒活性。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2011.11.118
• 作为产物：
  描述：

  5-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2H-pyridazin-3-one 在 copper(l) iodide 、 三溴化硼 、 potassium carbonate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 5-(4-hydroxyphenyl)-6-methyl-2-(3-methylpyridin-2-yl)-2H-pyridazin-3-one
  参考文献：
  名称：

  5-哒嗪-3-一苯氧基哌啶类化合物作为强效，选择性组胺H 3受体反向激动剂的合成及其构效关系

  摘要：

  约束苯氧基哌啶对（5- {4- [3-（R）-2-甲基吡咯啉-1-基-丙氧基]苯基} -2 H-哒嗪-3-酮）2a的R 2和R 6位置的优化鉴定5- [4-（环丁基-哌啶-4-基氧基）-苯基] -6-甲基-2 H-哒嗪-3-酮8b是一种有效的，选择性的组胺H 3受体拮抗剂，具有良好的药代动力学特性。在Ames和微核试验中，化合物8b对CNS活性化合物具有出色的安全遗传毒性，也显示出强效的H 3在大鼠成瘾模型中大脑中的R拮抗剂活性和在大鼠EEG / EMG模型中强大的唤醒活性。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2011.11.118

文献信息

• Optimization of 5-Pyridazin-3-one Phenoxypropylamines as Potent, Selective Histamine H₃ Receptor Antagonists with Potent Cognition Enhancing Activity
  作者：Ming Tao、Lisa D. Aimone、Zeqi Huang、Joanne Mathiasen、Rita Raddatz、Jacquelyn Lyons、Robert L. Hudkins

  DOI：10.1021/jm201295j

  日期：2012.1.12

  Previous studies have shown that (5-4-[3-(R)-2-methylpyrrolin-1-yl-propoxy]phenyl}-2H-pyridazin-3-one) 2 had high affinity for both the human (hH(3)R K-i = 2.8 nM) and rat H(3)Rs (rH(3)R K-i = 8.5 nM) but displayed low oral bioavailability in the rat. Optimization of the 5-pyridazin-3-one R-2 and R-6 positions to improve the pharmacokinetic properties over 2 led to the identification of 5-4-[3-(R)-2-methylpyrrolidin-1-yl)propoxy]phenyl}-2-pyridin-2-yl-2H-pyridazin-3-one 29. Compound 29 displayed high affinity for both human and rat H(3)Rs (hH3R K-i = 1.7 nM, rH(3)R K = 3.7 nM) with a greater than 1000-fold selectivity over the other histamine receptor subtypes and favorable pharmacokinetic properties across species (F = 78% rat, 92% dog, 96% monkey). It showed low binding to human plasma proteins, weakly inhibited cytochrome P450 isoforms, and displayed an excellent safety profile for a CNS-active compound. 29 displayed potent H3R antagonist activity in the brain in a rat dipsogenia model and demonstrated enhancement of cognitive function in a rat social recognition model at low doses. However, the development of compound 29 was discontinued because of genotoxicity.