5-[(2R,3S)-2-[(R)-1-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-ethoxy]-3-(4-fluoro-phenyl)-morpholin-4-ylmethyl]-3H-[1,2,3]triazole-4-carbaldehyde | 264197-42-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 恶嗪烷类
• 英文名称: 5-[(2R,3S)-2-[(R)-1-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-ethoxy]-3-(4-fluoro-phenyl)-morpholin-4-ylmethyl]-3H-[1,2,3]triazole-4-carbaldehyde
• 英文别名: 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholin-4-yl]methyl]-2H-triazole-4-carbaldehyde
• CAS: 264197-42-4
• 化学式: C₂₄H₂₁F₇N₄O₃
• 分子量: 546.445
• InChiKey: CFHGDCSBYXDTCW-BGUDKVOASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  80.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  13

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-[(2R,3S)-2-[(R)-1-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-ethoxy]-3-(4-fluoro-phenyl)-morpholin-4-ylmethyl]-3H-[1,2,3]triazole-4-carbaldehyde 在 盐酸 、 二甲胺基甲硼烷 、 溶剂黄146 作用下， 以 水 、 二甲基亚砜 、 异丙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-4-(5-(dimethylamino)methyl-1,2,3-triazol-4-yl)methyl-3-(S)-(4-fluorophenyl)morpholine hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  P物质拮抗剂的合成：5-取代的4- N，N-二甲基氨基-1,2,3-三唑的高效合成

  摘要：

  据报道，从光学纯的吗啉缩醛衍生物2开始，可以高效合成P物质拮抗剂1。通过在活化的炔属中间体和叠氮化钠之间的1，3-偶极环加成，对5-二甲基氨基甲基-1，2，3-三唑部分进行了修饰。已经设计了两种构建1的三唑部分的方法。第一种方法是线性提供四个步骤的侧链，总产率为85-92％。反应性炔醛5允许温和的叠氮化物环化。三唑醛的简单还原胺化反应完成了1的合成。一种替代的，更有效的，收敛的合成方法，其使用从线性合成开发的类似方法进行设计，以提高工艺的整体效率，并消除与叠氮化物处理有关的问题。三唑加合物是通过两步，一锅操作离线制备的，作为构建单元4- N，N-二甲基氨基甲基-1,2,3-三唑-醛3。N，N-二甲基氨基丙炔的甲酰化和叠氮化物环化作为贯穿过程进行，以90％的测定产率得到三唑醛3。分离产物的总收率取决于方法，范围为67％至81％。3的醛基通过用NaBH（OAc）3的还原胺化反应，以接近定量的收

  DOI：

  10.1021/op050019s
• 作为产物：
  描述：

  2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy)-3-(S)-4-(4-oxo-but-2-ynyl-(4-fluorophenyl))morpholine 在 sodium azide 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 5-[(2R,3S)-2-[(R)-1-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-ethoxy]-3-(4-fluoro-phenyl)-morpholin-4-ylmethyl]-3H-[1,2,3]triazole-4-carbaldehyde
  参考文献：
  名称：

  P物质拮抗剂的合成：5-取代的4- N，N-二甲基氨基-1,2,3-三唑的高效合成

  摘要：

  据报道，从光学纯的吗啉缩醛衍生物2开始，可以高效合成P物质拮抗剂1。通过在活化的炔属中间体和叠氮化钠之间的1，3-偶极环加成，对5-二甲基氨基甲基-1，2，3-三唑部分进行了修饰。已经设计了两种构建1的三唑部分的方法。第一种方法是线性提供四个步骤的侧链，总产率为85-92％。反应性炔醛5允许温和的叠氮化物环化。三唑醛的简单还原胺化反应完成了1的合成。一种替代的，更有效的，收敛的合成方法，其使用从线性合成开发的类似方法进行设计，以提高工艺的整体效率，并消除与叠氮化物处理有关的问题。三唑加合物是通过两步，一锅操作离线制备的，作为构建单元4- N，N-二甲基氨基甲基-1,2,3-三唑-醛3。N，N-二甲基氨基丙炔的甲酰化和叠氮化物环化作为贯穿过程进行，以90％的测定产率得到三唑醛3。分离产物的总收率取决于方法，范围为67％至81％。3的醛基通过用NaBH（OAc）3的还原胺化反应，以接近定量的收

  DOI：

  10.1021/op050019s

文献信息

• The Importance of Chromatographic Separation in LC/MS/MS Quantitation of Drugs in Biological Fluids:  Detection, Characterization, and Synthesis of a Previously Unknown Low-Level Nitrone Metabolite of a Substance P Antagonist
  作者：Yunhui Wu、James T. Farrell、Kari Lynn、Danielle Euler、Gloria Kwei、Tsang-Lin Hwang、Xue-Zhi Qin

  DOI：10.1021/ac020572x

  日期：2003.2.1

  The observation of an interference peak in plasma samples from dogs dosed with compound I led to the discovery of an unidentified metabolite. The unknown metabolite had the same molecular weight as the parent drug, and their fragmentation profiles were also quite similar. LC/MS/MS analysis of the plasma extracts of dogs and rats dosed with I and its deuterium-labeled analogue suggested a nitrone structure for the unknown metabolite. Synthesized nitrone matched the unknown metabolite with identical retention time and nearly identical fragmentation profile. The nitrone slowly decomposed in acidic aqueous solution at ambient temperature and also underwent in-source, thermal-induced hydrolysis during electrospray ionization mass spectrometric analysis. The reaction of the nitrone with diethyl acetylenedicarboxylate readily generated a [2 + 3] cycloaddition product. The example shown here clearly demonstrates that precautions must be taken when LC/MS/MS quantitation is conducted in the selected reaction monitoring mode.

  从服用化合物 I 的狗血浆样本中观察到干扰峰，从而发现了一种未知的代谢物。这种未知代谢物的分子量与母体药物相同，它们的碎片图谱也非常相似。对服用了 I 及其氘标记类似物的狗和大鼠的血浆提取物进行的 LC/MS/MS 分析表明，未知代谢物具有腈酮结构。合成的腈酮与未知代谢物具有相同的保留时间和几乎相同的碎片特征。腈酮在环境温度下的酸性水溶液中缓慢分解，在电喷雾离子化质谱分析过程中也发生了源内热诱导水解。腈酮与乙炔二甲酸二乙酯的反应很容易生成[2 + 3]环加成产物。本例清楚地表明，在选择反应监测模式下进行 LC/MS/MS 定量时必须采取预防措施。
• US6051707A
  申请人：——

  公开号：US6051707A

  公开（公告）日：2000-04-18
• [EN] LINEAR PROCESS FOR THE PREPARATION OF A MORPHOLINE COMPOUND<br/>[FR] PROCEDE LINEAIRE POUR LA PREPARATION D'UN COMPOSE DE MORPHOLINE
  申请人：MERCK & CO INC

  公开号：WO2000026214A1

  公开（公告）日：2000-05-11

  The present invention is concerned with a novel linear process for the preparation of 2- (R)-(1- (R)- (3,5- bis(trifluoromethyl)phenyl)- ethoxy)-4- (5-(dimethylamino)methyl- 1,2,3- triazol- 4-yl)methyl- 3-(S)-(4- fluorophenyl)- morpholine which is a potent and selective substance P (or neurokinin-1) receptor antagonist useful as a therapeutic agent.
• Synthesis of a Substance P Antagonist:  An Efficient Synthesis of 5-Substituted-4-<i>N,N</i>-dimethylamino-1,2,3-triazoles
  作者：Michel Journet、Dongwei Cai、David L. Hughes、Jason J. Kowal、Robert D. Larsen、Paul J. Reider

  DOI：10.1021/op050019s

  日期：2005.7.1

  side chain in four steps and 85−92% overall yield. The reactive acetylenic aldehyde 5 allowed for a mild azide cyclization. A simple reductive amination of the triazole aldehyde completed the synthesis of 1. An alternative, more efficient, convergent synthesis using analogous methodology developed from the linear synthesis was designed to improve the overall efficiency of the process as well as remove

  据报道，从光学纯的吗啉缩醛衍生物2开始，可以高效合成P物质拮抗剂1。通过在活化的炔属中间体和叠氮化钠之间的1，3-偶极环加成，对5-二甲基氨基甲基-1，2，3-三唑部分进行了修饰。已经设计了两种构建1的三唑部分的方法。第一种方法是线性提供四个步骤的侧链，总产率为85-92％。反应性炔醛5允许温和的叠氮化物环化。三唑醛的简单还原胺化反应完成了1的合成。一种替代的，更有效的，收敛的合成方法，其使用从线性合成开发的类似方法进行设计，以提高工艺的整体效率，并消除与叠氮化物处理有关的问题。三唑加合物是通过两步，一锅操作离线制备的，作为构建单元4- N，N-二甲基氨基甲基-1,2,3-三唑-醛3。N，N-二甲基氨基丙炔的甲酰化和叠氮化物环化作为贯穿过程进行，以90％的测定产率得到三唑醛3。分离产物的总收率取决于方法，范围为67％至81％。3的醛基通过用NaBH（OAc）3的还原胺化反应，以接近定量的收