磷酸氟达拉滨 | 75607-67-9

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 抗代谢类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘌呤核苷酸
• 中文名称: 磷酸氟达拉滨
• 中文别名: 单磷酸氟达拉滨；氟达拉滨单磷酸盐；2-氟腺嘌呤9-β-D-阿糖腺苷5'-单磷酸盐；9-(β-D-阿糖腺苷)-2-氟腺嘌呤5'-单磷酸盐；氟达拉宾磷酸盐；9-beta-D-呋喃阿糖基-2-氟-9H-嘌呤-6-胺-5"-单磷酸酯；磷酸氟达那苷；氟达拉滨磷酸酯；9-beta-D-呋喃阿糖基-2-氟-9H-嘌呤-6-胺-5'-单磷酸酯；9-β-D-阿拉伯酸-呋喃糖-2-氟腺嘌呤-5-磷酸盐；氟达拉滨磷酸盐
• 英文名称: fludarabine phosphate
• 英文别名: 2-fluoro-9-(5-O-phosphono-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purin-6-amine；2-Fluoro-9-(5-O-phosphono-β-D-arabinofuranosyl)-9H-purine-6-amine；9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine-5'-phosphate；fludarabin-5'-dihydrogen phosphate；fludarabine；[(2R,3S,4S,5R)-5-(6-amino-2-fluoropurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate
• CAS: 75607-67-9
• 化学式: C₁₀H₁₃FN₅O₇P
• mdl: MFCD00866418
• 分子量: 365.215
• InChiKey: GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N

物化性质

• 熔点：
  203°C(dec.)(lit.)
• 比旋光度：
  [α]D20 +10～+14゜(c=0.5,H2O)
• 沸点：
  864.2±75.0 °C(Predicted)
• 密度：
  2.39±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为1mg/mL
• 物理描述：
  Solid
• 稳定性/保质期：
  Bulk: Based on HPLC analysis, the sample is stable for at least one month when stored as the bulk chemical at room temperature and 60 °C. Solution: A 2 mg/mL aqueous solution is stable for at least 48 hours at room temperature and laboratory illumination (HPLC).
• 旋光度：
  (c = 0.5, H2O) [a]21D = 12 ± 2°
• 碰撞截面：
  168.8 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3.1
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  186
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  12

ADMET

代谢

半衰期：20小时

Half Life: 20 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

磷酸氟达拉滨迅速脱磷酸成为2-氟阿糖腺苷（2-fluoro-ara-A），然后在细胞内通过脱氧胞苷激酶磷酸化成活性三磷酸形式，2-氟阿糖三磷酸（2-fluoro-ara-ATP）。这一代谢物通过抑制DNA聚合酶α、核糖核苷酸还原酶和DNA引物酶来发挥作用，从而抑制DNA的合成。这种抗代谢物的机制尚未完全明确，可能是多方面的。

Fludarabine phosphate is rapidly dephosphorylated to 2-fluoro-ara-A and then phosphorylated intracellularly by deoxycytidine kinase to the active triphosphate, 2-fluoro-ara-ATP. This metabolite appears to act by inhibiting DNA polymerase alpha, ribonucleotide reductase and DNA primase, thus inhibiting DNA synthesis. The mechanism of action of this antimetabolite is not completely characterized and may be multi-faceted.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 致癌物分类

对人类不具有致癌性（未被国际癌症研究机构IARC列名）。

No indication of carcinogenicity to humans (not listed by IARC).

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 暴露途径

口服给药后生物利用度为55%。

Bioavailability is 55% following oral administration.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性数据

毒性数据：小鼠（静脉注射）：LD50 1236毫克/千克

ToxicityData:Mouse(iv): LD50: 1236 mg/kg

来源:NCI Investigational Drugs

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2934999090
• 安全说明：
  S45
• 危险品运输编号：
  UN 2811 6.1/PG 3
• 危险品标志：
  T
• RTECS号：
  UO7440900
• 危险类别码：
  R25
• 危险性防范说明：
  P501,P263,P260,P270,P202,P201,P264,P280,P308+P313,P301+P312+P330,P405
• 危险性描述：
  H302,H361,H362,H373
• 储存条件：
  存放于惰性气体中，并避免接触湿气（特别是潮湿环境）。

SDS

氟达拉滨单磷酸盐 修改号码：5.3

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模块 1. 化学品
产品名称： Fludarabine Monophosphate
修改号码： 5.3

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模块 2. 危险性概述
GHS分类
物理性危害 未分类
健康危害
急性毒性（经口） 第4级
生殖毒性 第2级
生殖毒性（对哺乳影响或通过哺乳影响） 对哺乳影响或通过哺乳影响的追加分类
特异性靶器官毒性 眼
- 单一接触 [第2级]
环境危害 未分类
GHS标签元素
图标或危害标志
信号词 警告
危险描述 吞咽有害。
怀疑会损害生育能力或胎儿
可能对母乳喂养的孩子造成损害
可能因延长或接触对器官产生损害： 眼
防范说明
[预防] 使用前获取特定手册。
处理前必须阅读并理解所有安全措施。
切勿吸入。
在怀孕/哺乳期间避免接触。
使用本产品时切勿吃东西，喝水或吸烟。
处理后要彻底清洗双手。
使用个人所需的防护用具。
[急救措施] 食入：若感不适，呼叫解毒中心/医生。漱口。
如接触到或相关接触：求医/就诊。
[储存] 存放处须加锁。
氟达拉滨单磷酸盐 修改号码：5.3

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模块 2. 危险性概述
[废弃处置] 根据当地政府规定把物品/容器交与工业废弃处理机构。

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模块 3. 成分/组成信息
单一物质/混和物 单一物质
化学名(中文名)： 氟达拉滨单磷酸盐
百分比： >98.0%(HPLC)(T)
CAS编码： 75607-67-9
俗名： 2-Fluoroadenine 9-β-D-Arabinofuranoside 5'-Monophosphate , 9-(β-D-
Arabinofuranosyl)-2-fluoroadenine 5'-Monophosphate , 2-F-ara-AMP
分子式： C10H13FN5O7P

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模块 4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。求医/就诊。
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用大量肥皂和水轻轻洗。
求医/就诊。
眼睛接触： 用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。
求医/就诊。
食入： 求医/就诊。漱口。
紧急救助者的防护： 救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。

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模块 5. 消防措施
合适的灭火剂： 干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
特殊危险性： 小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。
特定方法： 从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具： 灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

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模块 6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用特殊的个人防护用品（针对有毒颗粒的P3过滤式空气呼吸器）。远离溢出物/泄露
紧急措施： 处并处在上风处。
泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施： 防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料： 清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

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模块 7. 操作处置与储存
处理
技术措施： 在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项： 如果可能，使用封闭系统。如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
操作处置注意事项： 避免所有部位的接触！
贮存
储存条件： 保持容器密闭。存放于凉爽、阴暗处。
存放于惰性气体环境中。
防湿。
存放处须加锁。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
易湿
氟达拉滨单磷酸盐 修改号码：5.3

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模块 7. 操作处置与储存
包装材料： 依据法律。

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模块 8. 接触控制和个体防护
工程控制： 尽可能安装封闭体系或局部排风系统。同时安装淋浴器和洗眼器。
个人防护用品
呼吸系统防护： 防尘面具，自携式呼吸器（SCBA），供气呼吸器等。使用通过政府标准的呼吸器。依
据当地和政府法规。
手部防护： 防渗手套。
眼睛防护： 护目镜。如果情况需要，佩戴面具。
皮肤和身体防护： 防渗防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。

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模块 9. 理化特性
固体
外形（20°C）：
外观： 晶体-粉末
颜色： 白色-极淡的黄色
气味： 无资料
pH: 无数据资料
熔点： 203°C (分解)
沸点/沸程 无资料
闪点： 无资料
爆炸特性
爆炸下限： 无资料
爆炸上限： 无资料
密度： 无资料
溶解度：
[水] 极微溶于(0.89g/100mL, 20°C)
[其他溶剂]
易溶于： 二甲基甲酰胺
不溶于： 醚, 乙醇
log水分配系数 = -0.79

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模块 10. 稳定性和反应性
化学稳定性： 一般情况下稳定。
危险反应的可能性： 未报道特殊反应性。
须避免接触的物质 氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx), 氟化氢, 磷氧化物

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模块 11. 毒理学信息
急性毒性： 无资料
对皮肤腐蚀或刺激： 无资料
对眼睛严重损害或刺激： 无资料
生殖细胞变异原性： 无资料
致癌性：
IARC = 无资料
NTP = 无资料
生殖毒性： 无资料
RTECS 号码: UO7440900
氟达拉滨单磷酸盐 修改号码：5.3

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模块 12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类： 无资料
甲壳类： 无资料
藻类： 无资料
残留性 / 降解性： 无资料
潜在生物累积 （BCF): 无资料
土壤中移动性
log水分配系数： -0.79
土壤吸收系数 （Koc）： 无资料
亨利定律 无资料
constant(PaM3/mol):

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模块 13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。

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模块 14. 运输信息
联合国分类： 与联合国分类标准不一致
UN编号： 未列明

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模块 15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

概述

磷酸氟达拉滨，化学名称为9-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2-氟腺嘌呤-5'-磷酸酯，用于治疗慢性淋巴细胞白血病。

作用机理

磷酸氟达拉滨通过促进肿瘤细胞凋亡来提高疾病的缓解率。其促凋亡的方式主要通过以下途径实现：死亡受体途径、线粒体途径、P53、神经酰胺、Bcl-2家族以及一些凋亡促进子和抑制子。

药理作用

本品为抗病毒药阿糖腺苷的氟化核苷酸类似物，即9－β－D－阿拉伯酸－呋喃基腺嘌呤（ara-A），可抵抗腺苷脱氨基酶的作用。磷酸氟达拉滨快速去磷酸化成氟达拉滨（2F-ara-A），后者被细胞摄取，并经胞内脱氧胞苷激酶磷酸化形成活性的三磷酸盐2F-ara-ATP。该代谢产物通过抑制核苷酸还原酶、DNA聚合酶α、δ和Σ，DNA引物酶和DNA连接酶而抑制DNA合成。此外，还能部分抑制RNA聚合酶Ⅱ从而减少蛋白质的合成。

不良反应

静脉使用磷酸氟达拉滨最常见不良反应包括骨髓抑制（白细胞减少、血小板减少和贫血）、发热、寒战及肺炎等感染。其他常见的不良反应有水肿、不适、疲倦、虚弱、周围神经病变、视力障碍、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、胃炎和皮肤皮疹。

生物活性

Fludarabine Phosphate (F-ara-A, NSC 312887) 是腺苷和脱氧腺苷的类似物，能够与dATP竞争性结合到DNA中，并抑制DNA合成。具体靶点包括：

• DNA聚合酶α (细胞自由测定)：1.1 μM(Ki)
• DNA聚合酶δ (细胞自由测定)：1.3 μM(Ki)

体外研究

Fludarabine Phosphate 在细胞内转化为F-ara-ATP，然后以特定方式结合到DNA。它与dATP竞争性地结合在延伸的DNA链A位点上，导致DNA链延长终止。人类DNA聚合酶α比聚合酶δ更能将Fludarabine Phosphate 结合到DNA中。Fludarabine Phosphate 完全抑制 DNA 聚合酶 α 和 δ，Ki 分别为 1.1 μM 和 1.3 μM。在体外实验中，DNA聚合酶δ也可从DNA上切除结合的 Fludarabine Phosphate。

体内研究

对于无肿瘤的小鼠来说，Fludarabine Phosphate 是有毒性的。单独处理的最大耐受剂量（LD10）为234 mg/kg。50％致死剂量为375 mg/kg。单独使用 Fludarabine Phosphate 给携带 P388 白血病的小鼠治疗，可减少细胞存活数量，增加寿命的比例和平均存活时间（增加110％）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  磷酸氟达拉滨 在 三羟甲基氨基甲烷盐酸盐 、 alkaline phosphatase 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 氟达拉滨
  参考文献：
  名称：

  Yang, Li-Ying; Li, Lan; Keating, Michael J., Molecular Pharmacology, 1995, vol. 47, # 5, p. 1072 - 1079

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  氟达拉滨 在 磷酸三乙酯 、 三氯氧磷 作用下， 以90%的产率得到磷酸氟达拉滨
  参考文献：
  名称：

  一种磷酸氟达拉滨的合成方法

  摘要：

  本发明提供了一种磷酸氟达拉滨的合成方法，合成路线如下：该方法以阿糖腺苷为起始原料，通过上保护、硝化、氟代脱硝、脱保护得到氟达拉滨，采取全新的合成路线制备得到氟达拉滨；同时通过对氟达拉滨磷酸化和精制的工艺改进，缩短反应时间，减少副产物生成，提高产品质量。本发明具有以下几个优点：1、起始原料为β构型，避免了异构体分离，提高了收率。2、原料易得、路线简单、价格低廉。3、无需成盐、过柱纯化分离，适合工业化。

  公开号：

  CN111499675B

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• Cobalamin conjugates for anti-tumor therapy
  申请人：Weinshenker M. Ned

  公开号：US20050054607A1

  公开（公告）日：2005-03-10

  The present invention provides a cobalamin-drug conjugate suitable for the treatment of tumor related diseases. Cobalamin is indirectly covalently bound to an anti-tumor drug via a cleavable linker and one or more optional spacers. Cobalamin is covalently bound to a first spacer or the cleavable linker via the 5′-OH of the cobalamin ribose ring. The drug is bound to a second spacer of the cleavable linker via an existing or added functional group on the drug. After administration, the conjugate forms a complex with transcobalamin (any of its isoforms). The complex then binds to a receptor on a cell membrane and is taken up into the cell. Once in the cell, an intracellular enzyme cleaves the conjugate thereby releasing the drug. Depending upon the structure of the conjugate, a particular class or type of intracellular enzyme affects the cleavage. Due to the high demand for cobalamin in growing cells, tumor cells typically take up a higher percentage of the conjugate than do normal non-growing cells. The conjugate of the invention advantageously provides a reduced systemic toxicity and enhanced efficacy as compared to a corresponding free drug.

  本发明提供了一种适用于治疗肿瘤相关疾病的钴胺素-药物结合物。钴胺素通过可切割的连接剂间接共价结合到抗肿瘤药物上，还可以通过一个或多个可选的间隔物。钴胺素通过其核糖环的5'-OH与第一间隔物或可切割连接剂共价结合。药物通过其现有或添加的功能基团与可切割连接剂的第二间隔物结合。在给药后，结合物与转钴胺素（其任何同工异构体）形成复合物。然后，该复合物结合到细胞膜上的受体并被细胞摄取。一旦进入细胞，细胞内酶将切割结合物，从而释放药物。根据结合物的结构，特定类别或类型的细胞内酶影响切割。由于生长细胞对钴胺素的需求量较高，肿瘤细胞通常摄取结合物的比例高于正常非生长细胞。本发明的结合物与相应的游离药物相比，具有较低的全身毒性和增强的疗效。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF JAK<br/>[FR] COMPOSÉS DE DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMME INHIBITEURS DE JAK
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2010144486A1

  公开（公告）日：2010-12-16

  Disclosed are JAK inhibitors of formula (I) where G1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 are defined in the specification. Also disclosed are pharmaceutical compositions, kits and articles of manufacture which contain the compounds, methods and materials for making the compounds, and methods of using the compounds to treat diseases, disorders, and conditions involving the immune system and inflammation, including rheumatoid arthritis, hematological malignancies, epithelial cancers (i.e., carcinomas), and other diseases, disorders or conditions associated with JAK.

  揭示了式(I)的JAK抑制剂，其中G1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7在规范中定义。还披露了含有这些化合物的药物组合物、试剂盒和制造物品，制备这些化合物的方法和材料，以及使用这些化合物治疗涉及免疫系统和炎症的疾病、紊乱和症状的方法，包括类风湿关节炎、血液恶性肿瘤、上皮癌（即癌症）和其他与JAK相关的疾病、紊乱或症状。