2-Acetoxymethyl-6-bromomethyl-3,4-dihydroquinazolin-4-one | 112889-01-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: 2-Acetoxymethyl-6-bromomethyl-3,4-dihydroquinazolin-4-one
• 英文别名: [6-(bromomethyl)-4-oxo-3H-quinazolin-2-yl]methyl acetate
• CAS: 112889-01-7
• 化学式: C₁₂H₁₁BrN₂O₃
• 分子量: 311.135
• InChiKey: JJNBQPVONYSRQG-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  67.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-Acetoxymethyl-6-bromomethyl-3,4-dihydroquinazolin-4-one 在 sodium hydroxide 、 氯化亚砜 、 calcium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 23.0h， 生成 4-[(2-Chloromethyl-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-6-ylmethyl)-prop-2-ynyl-amino]-N-(3-nitro-benzyl)-benzamide
  参考文献：
  名称：

  喹唑啉类抗叶酸胸苷酸合酶抑制剂：对C2-甲基取代基进行修饰的亲脂类似物。

  摘要：

  有效的胸苷酸合酶（TS）抑制剂1-[[N- [4- [N-[（3,4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基）甲基]-]-N-prop-2的修饰-炔基氨基]苯甲酰基]氨基]甲基] -3-硝基苯（4a）导致了在C2处带有官能化烷基取代基的喹唑啉酮抗叶酸酯的合成。开发了一种通用的合成路线，该路线涉及将合适的1-[[N- [4-（烷基氨基）苯甲酰基）氨基]甲基] -3-硝基苯20-22与6-（溴甲基）-2-（乙酰氧基甲基）-偶合。 3,4-二氢-4-氧代喹唑啉9或10。用氯原子取代2-乙酰氧基，然后用各种亲核试剂取代25a-c的卤素，得到化合物26-40。这些新型抗叶酸药物多数具有良好的TS（IC50 <1 microM）和生长抑制（IC50 0.1-1 microM）。该系列中的TS抑制剂显然不需要降低的叶酸载体（RFC）才能进入细胞（它们最有可能通过被动扩散而穿透细胞膜），并且没有被聚谷氨酸

  DOI：

  10.1021/jm950645n
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-5-甲基苯甲酸 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 过氧化氢苯甲酰 、 sodium methylate 、 氧化环己烯 作用下， 以 甲醇 、 四氯化碳 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 7.5h， 生成 2-Acetoxymethyl-6-bromomethyl-3,4-dihydroquinazolin-4-one
  参考文献：
  名称：

  喹唑啉类抗叶酸胸苷酸合酶抑制剂：对C2-甲基取代基进行修饰的亲脂类似物。

  摘要：

  有效的胸苷酸合酶（TS）抑制剂1-[[N- [4- [N-[（3,4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基）甲基]-]-N-prop-2的修饰-炔基氨基]苯甲酰基]氨基]甲基] -3-硝基苯（4a）导致了在C2处带有官能化烷基取代基的喹唑啉酮抗叶酸酯的合成。开发了一种通用的合成路线，该路线涉及将合适的1-[[N- [4-（烷基氨基）苯甲酰基）氨基]甲基] -3-硝基苯20-22与6-（溴甲基）-2-（乙酰氧基甲基）-偶合。 3,4-二氢-4-氧代喹唑啉9或10。用氯原子取代2-乙酰氧基，然后用各种亲核试剂取代25a-c的卤素，得到化合物26-40。这些新型抗叶酸药物多数具有良好的TS（IC50 <1 microM）和生长抑制（IC50 0.1-1 microM）。该系列中的TS抑制剂显然不需要降低的叶酸载体（RFC）才能进入细胞（它们最有可能通过被动扩散而穿透细胞膜），并且没有被聚谷氨酸

  DOI：

  10.1021/jm950645n

文献信息

• Quinazoline antifolate thymidylate synthase inhibitors: alkyl, substituted alkyl, and aryl substituents in the C-2 position
  作者：Leslie R. Hughes、Ann L. Jackman、John Oldfield、Rodney C. Smith、Kenneth D. Burrows、Peter R. Marsham、Joel A. M. Bishop、Terence R. Jones、Brigid M. O'Connor、A. Hilary Calvert

  DOI：10.1021/jm00173a024

  日期：1990.11

  thymidylate synthase (TS) inhibitor N-[4-[N-[(2-amino-3,4-dihydro-4-oxo-6-quinazolinyl)methyl]-N-prop-2- ynylamino]benzoyl]-L-glutamic acid (1a) has led to the synthesis of quinazoline antifolates bearing alkyl, substituted alkyl, and aryl substituents at C2. In general the synthetic route involved the coupling of the appropriate diethyl N-[4-(alkylamino)benzoyl]-L-glutamate with a C2-substituted 6-(bromo-methyl)-3

  强大的胸苷酸​​合酶（TS）抑制剂N- [4- [N-[（2-氨基-3,4-二氢-4-氧代-6-喹唑啉基）甲基] -N-丙-2-炔基氨基]苯甲酰基的修饰] -L-谷氨酸（1a）导致合成在C2带有烷基，取代的烷基和芳基取代基的喹唑啉抗叶酸酯。通常，合成路线包括将合适的N- [4-（烷基氨基）苯甲酰基] -L-谷氨酸二乙酯与C2-取代的6-（溴甲基）-3,4-二氢-4-氧喹唑啉偶联，然后进行偶联。用弱碱脱保护。发现在C2位置含有小的非极性基团的化合物具有良好的酶抑制作用和细胞毒性，其中2-desamino-2-methyl类似物3a最有效。该酶可耐受较大的C2取代基，但降低了细胞毒性。在合成一系列类似的N10取代基的类似物之后，进行了一系列有力的后续工作。以这种方式，已经制备了许多有趣的TS抑制剂。尽管这些化合物对分离的酶均没有比1a更有效的作用，但所制备的化合物中有一半以上对培养的L1210
• Quinazoline antifolate thymidylate synthase inhibitors: heterocyclic benzoyl ring modifications
  作者：Peter R. Marsham、Leslie R. Hughes、Ann L. Jackman、Anthony J. Hayter、John Oldfield、J. Michael Wardleworth、Joel A. M. Bishop、Brigid M. O'Connor、A. Hilary Calvert

  DOI：10.1021/jm00109a011

  日期：1991.5

  the p-aminobenzoate ring is replaced by the heterocycles thiophene, thiazole, thiadiazole, pyridine, and pyrimidine. These were generally elaborated by the reaction of (bromomethyl)quinazoline 18 or its N3-[(pivaloyloxy)methyl]-protected derivative 36 with suitable heterocyclic amines although each heterocyclic system required its own particular synthetic approach. The compounds were tested as inhibitors

  描述了一系列基于C2-甲基-N10-烷基喹唑啉的抗叶酸药物的合成，其中对氨基苯甲酸酯环被杂环噻吩，噻唑，噻二唑，吡啶和嘧啶取代。这些通常通过（溴甲基）喹唑啉18或其N3-[（新戊酰氧基）甲基]保护的衍生物36与合适的杂环胺的反应来详细阐述，尽管每个杂环系统都需要其自身特定的合成方法。测试了这些化合物作为部分纯化的L1210胸苷酸合酶（TS）的抑制剂。还检查了它们对培养物中L1210细胞生长的抑制作用。噻吩系统7及其相关的噻唑8产生的类似物比L1210细胞生长抑制剂的母体苯系列2的效力要强得多，尽管这些杂环通常对分离的TS酶的抑制作用较差。噻吩和噻唑类似物增强的细胞毒性至少部分是由于它们通过减少的叶酸载体机制和叶酰聚谷氨酸合成酶的非常好的底物活性而有效地转运到细胞中。噻吩和噻唑系列中的C2-（氟甲基）和C2-（羟甲基）取代基取代了C2-甲基，所得到的衍生物仅是TS酶的强效抑制剂，但细胞毒性却
• Quinazoline antifolate thymidylate synthase inhibitors: 2'-Fluoro-N10-propargyl-5,8,-dideazafolic acid and derivatives with modifications in the C-2 position
  作者：Ann L. Jackman、Peter R. Marsham、Timothy J. Thornton、Joel A. M. Bishop、Brigid M. O'Connor、Leslie R. Hughes、A. Hilary Calvert、Terence R. Jones

  DOI：10.1021/jm00173a025

  日期：1990.11

  L1210 cell line and of two mutant L1210 cell lines, the L1210:R7A that overproduces dihydrofolate reductase (DHFR) and the L1210:1565 that has impaired uptake of reduced folates. Compared with their non-fluorinated parent compounds, the 2'-fluoro analogues were all approximately 2-fold more potent as TS inhibitors. Similarly, they also showed improved inhibition of L1210 cell growth (1.5-5-fold), and

  描述了2'-氟-10-炔丙基-5,8-二氮杂萘甲酸及其2-脱氨基，2-脱氨基-2-羟甲基和2-脱氨基-2-甲氧基类似物的合成。通常，合成途径包括将N- [2-氟-4-（丙-2-炔氨基）苯甲酰基二乙基]谷氨酸与适当的6-（溴甲基）喹唑啉偶联，然后用弱碱脱保护。测试了这四种化合物以及2-desamino-2-methyl类似物对L1210胸苷酸合酶（TS）的活性。还检查了它们对L1210细胞系和两种突变L1210细胞系（过度产生二氢叶酸还原酶（DHFR）的L1210：R7A和抑制还原叶酸摄取的L1210：1565）生长的抑制作用。与非氟化母体化合物相比，2' -氟类似物作为TS抑制剂的效力均高约2倍。同样，它们还显示出对L1210细胞生长的抑制作用得到改善（1.5-5倍），并且通过与胸腺嘧啶核苷共同孵育而阻止了这种活性。它们都保留或改善了对L1210：R7A和L1210：1565细胞系的活性。
• Method of producing antitumor effect using quinazolin-4-one derivatives
  申请人：Imperial Chemical Industries PLC

  公开号：US05081124A1

  公开（公告）日：1992-01-14

  A quinazoline of the formula: ##STR1## wherein R.sup.1 is alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, aryl, aryloxy, arylalkyl, halogeno, hydroxy, mercapto, pyridylthio, pyrimidinylthio, or substituted alkyl or alkoxy; wherein R.sup.2 is hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, substituted alkyl or alkanoyl; wherein Ar is phenylene, naphthylene or heterocyclene which is unsubstituted or bears one or more substituents and wherein R.sup.3 is such that R.sup.3 --NH.sub.2 is an amino acid; or a pharmaceutically-acceptable salt or ester thereof. The compounds possess anti-tumor activity.

  化合物的式子为：##STR1## 其中R.sup.1是烷基，环烷基，烯基，炔基，烷氧基，烷硫基，芳基，芳氧基，芳基烷基，卤素，羟基，巯基，吡啶硫基，嘧啶硫基或取代烷基或烷氧基; R.sup.2是氢，烷基，烯基，炔基，取代烷基或酰基; Ar是苯基，萘基或杂环基，未取代或带有一个或多个取代基，其中R.sup.3是使R.sup.3 --NH.sub.2成为氨基酸的基团；或其药学上可接受的盐或酯。该化合物具有抗肿瘤活性。
• Anti-tumor agents
  申请人：IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC

  公开号：EP0239362B1

  公开（公告）日：1991-12-04