N-[(3E)-hex-3-enoyl]-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg--Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH2 | 218949-48-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 多肽
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机聚合物 - 多肽
• 英文名称: N-[(3E)-hex-3-enoyl]-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg--Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH2
• 英文别名: (4S)-4-[[2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-3-carboxy-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(E)-hex-3-enoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]hexanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid
• CAS: 218949-48-5
• 化学式: C₂₂₁H₃₆₆N₇₂O₆₇S
• 分子量: 5136.0
• InChiKey: QBEPNUQJQWDYKU-SZIVHBGHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -23.3
• 重原子数：
  361
• 可旋转键数：
  187
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.63
• 拓扑面积：
  2360
• 氢给体数：
  83
• 氢受体数：
  76

制备方法与用途

概述

替莫瑞林由人生长激素释放因子(GRF)的44个氨基酸序列组成,在其酪氨酸N端残基上附着3-己烯酰基,分子式为C221H366N72O67S.xC2H4O(x≈7),相对分子质量(游离碱)为5135.9。 为新型生长激素释放因子类似物，不仅能使体内生长激素分泌恢复正常，而且可使增加的内脏脂肪组织(VAT)减少，并能改善血脂异常和生活质量，维持体内葡萄糖动态平衡。该药已于2010年11月被美国FDA批准上市，用于HIV相关性脂肪代谢障碍综合征的治疗。

图1为替莫瑞林化学结构式

药理作用

替莫瑞林是生长激素释放因子(GRF)合成类似物。与内源性GRF作用相似,其在体外通过结合并激活GRF受体发挥作用。GRF是下丘脑调节多肽,可刺激脑垂体生长激素细胞合成和释放内源性生长激素(GH)。GH通过与靶细胞包括软骨细胞、成骨细胞、心肌细胞、肝细胞和脂肪细胞的特定受体相互作用而发挥药理作用。

药动学特点

健康成年人皮下注射替莫瑞林2mg后,绝对生物利用度小于4%。无脂肪代谢障碍的健康人和HIV 感染患者皮下注射单剂量2mg后,药时曲线下面积(AUC)分别为(634.6±72.4)和(852.8±91.9)pghmL-1,血药峰浓度(cmax)分别为(2874.6±43.9)和(2822.3±48.9)pgmL-1,达峰时均为1.5h,表观分布容积分别为(9.4±3.1)和(10.5±6.1)Lkg- 1,连续应用14d后的平均消除半衰期(t1/2)分别为26和38min。

适应证

适用于脂肪代谢障碍HIV-感染患者中治疗腹部脂肪过多,不推荐用于减轻体重。
有关替莫瑞林的概述、药理作用、适应症、不良反应等是由Chemicalbook的东方编辑整理。（2015-11-23）

用法用量

推荐剂量为皮下注射2mg,每日1次。推荐注射部位为腹部。使用前按照说明书进行复溶,复溶后未及时用应扔掉,不应冻存或置于冰箱储存。复溶液应澄清、无色且无可见颗粒。

不良反应

常见不良反应有生长激素效应(如关节痛、外周性水肿、高血糖症)引起的过敏反应如皮疹和荨麻疹,注射部位可出现红斑、瘙痒、疼痛、荨麻疹和出血等。为了减少注射部位不良反应的发生率,建议在腹部变换注射区域。

禁忌症和注意事项

替莫瑞林禁用于因垂体切除术、垂体机能减退、垂体瘤等导致下丘脑垂体轴破坏的患者, 活动性恶性肿瘤患者和对该药过敏的患者。
1.肿瘤出现的风险增加 替莫瑞林治疗前应慎重考虑其增加HIV 阳性患者出现恶性肿瘤的风险。对于无恶性肿瘤史的患者, 应用该药前应仔细评估治疗的益处；对于有稳定型恶性肿瘤治愈史的患者,只有仔细评估治疗的益处与激活潜在恶性肿瘤的风险,才能应用该药物。
2.IGF-Ⅰ水平升高 替莫瑞林可使GH 分泌和血清IGF-Ⅰ水平升高。未知IGF-Ⅰ水平升高对恶性肿瘤进展的作用。治疗过程中应密切监测IGF-Ⅰ水平。如果患者的IGF-Ⅰ水平持续升高(如>3SDS), 特别是在疗效不好情况下(采用CT扫描测量内脏脂肪组织变化率),应停药。
3.可能引起液体潴留 替莫瑞林治疗过程中可出现液体潴留, 与其诱导GH 分泌有关, 表现为组织充盈、骨骼肌不适, 并导致出现各种不良反应如水肿、关节痛和腕管综合征, 停用后可立刻消除。
4.可能使葡萄糖耐受不良 替莫瑞林可导致葡萄糖耐受不良。应用本品前应仔细评估葡萄糖状态, 需定期检查葡萄糖代谢变化来诊断葡萄糖耐受不良或糖尿病。葡萄糖耐受不良可增加糖尿病的风险。对通过腰围或CT 扫描测量的内脏脂肪组织减少率表明无明显治疗效果的患者, 应停药。由于替莫瑞林可升高IGF-Ⅰ 水平, 应定期监测血糖。糖尿病患者长期用药后可能加重视网膜病。
5.过敏反应 服用替莫瑞林后可能出现瘙痒、红斑、潮红和荨麻疹等过敏反应, 需对症处理并停药。
6.急性危重患者慎用 无替莫瑞林在急性危重病患者中的研究。但据报道称,心内直视手术、腹部手术、多重意外创伤或急性呼吸衰竭等急性危重患者出现并发症后, 应用药理剂量的GH 可增加死亡率。由于该药促使GH 分泌, 应慎重考虑停用。

药物相互作用

1.CYP450酶介导代谢的药物
与CYP3A4 酶底物辛伐他汀合用时, 替莫瑞林不显著影响其在健康人中的药动学特征, 表明该药可能不影响CYP3A的活性。尚未评价该药与其他CYP450同工酶的相互作用。
已有研究显示, GH可调节CYP450对安替比林的清除,表明GH可能改变CYP450酶介导代谢的药物[如甾体类(包括性激素)、抗惊厥类、环孢素]的清除率。由于替莫瑞林促使GH分泌, 应密切监测其与其他经CYP450酶代谢的药物合用。
2.11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅰ型(11βHSD-Ⅰ)
可的松和强的松经11βHSD-Ⅰ转化为活性代谢产物, GH抑制11βHSD-Ⅰ的活性。由于替莫瑞林促进GH 分泌, 肾上腺减退者开始应用时需增加糖皮质激素替代治疗的维持剂量。