4-溴-5-氯-1-乙烯基吡唑 | 923036-04-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机卤素化合物 - 芳基卤化物
• 中文名称: 4-溴-5-氯-1-乙烯基吡唑
• 英文名称: 4-bromo-5-chloro-1-vinyl-1H-pyrazole
• 英文别名: 4-Bromo-5-chloro-1-vinyl-1H-pyrazole；4-bromo-5-chloro-1-ethenylpyrazole
• CAS: 923036-04-8
• 化学式: C₅H₄BrClN₂
• 分子量: 207.457
• InChiKey: STTUZNMRNZIMAT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  9
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  17.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  1

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-溴-5-氯-1-乙烯基吡唑 在 盐酸 、 potassium phosphate 、 bis(η3-allyl-μ-chloropalladium(II)) 、 2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-联苯 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 溶剂黄146 、 sodium iodide 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 1,2-二氯乙烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 7-(1-(4-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)tetrahydrofuran-3-yl)-3-fluoropiperidin-4-yl)-6-chloro-N-(5-chloro-1-(2,2-difluorocyclopropyl)-1H-pyrazol-4-yl)quinazolin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  氨基喹唑啉作为脑渗透剂和选择性 LRRK2 抑制剂的结构导向发现

  摘要：

  富含亮氨酸的重复激酶 2 (LRRK2) 蛋白在遗传和功能上与帕金森病 (PD) 相关，这是一种致残和进行性神经退行性疾病，目前的治疗范围和疗效有限。在本报告中，我们描述了由结构支持支持的严格的从点击到领先的优化活动，最终发现了以化合物22和24为代表的脑渗透性候选质量分子. 这些化合物对激酶组表现出显着的选择性，并提供良好的口服生物利用度和低预计人体剂量。此外，他们展示了立体化学设计元素的实施，这些元素有助于提高极性和氢键供体 (HBD) 计数的效力和选择性，同时保持以低水平的转运蛋白介导的外排为代表的对中枢神经系统友好的特征并鼓励临床前模型中的大脑渗透。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01968
• 作为产物：
  描述：

  4-溴-1-(2-氯乙基)-1H-吡唑 在 正丁基锂 、 苄基三乙基氯化铵 、 二异丙胺 、 对苯二酚 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 水 为溶剂， 反应 8.67h， 生成 4-溴-5-氯-1-乙烯基吡唑
  参考文献：
  名称：

  氨基喹唑啉作为脑渗透剂和选择性 LRRK2 抑制剂的结构导向发现

  摘要：

  富含亮氨酸的重复激酶 2 (LRRK2) 蛋白在遗传和功能上与帕金森病 (PD) 相关，这是一种致残和进行性神经退行性疾病，目前的治疗范围和疗效有限。在本报告中，我们描述了由结构支持支持的严格的从点击到领先的优化活动，最终发现了以化合物22和24为代表的脑渗透性候选质量分子. 这些化合物对激酶组表现出显着的选择性，并提供良好的口服生物利用度和低预计人体剂量。此外，他们展示了立体化学设计元素的实施，这些元素有助于提高极性和氢键供体 (HBD) 计数的效力和选择性，同时保持以低水平的转运蛋白介导的外排为代表的对中枢神经系统友好的特征并鼓励临床前模型中的大脑渗透。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01968

文献信息

• [EN] N-(HETEROARYL) QUINAZOLIN-2-AMINE DERIVATIVES AS LRRK2 INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND USES THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS DE N-HÉTÉROARYL INDAZOLE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LRRK2, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2021080929A1

  公开（公告）日：2021-04-29

  The present invention is directed to substituted certain N-(heteroaryl)quinazolin-2-amine derivatives of Formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein J, R3, and R4, are as defined herein, which are potent inhibitors of LRRK2 kinase and may be useful in the treatment or prevention of diseases in which the LRRK2 kinase is involved, such as Parkinson's Disease and other diseases and disorders described herein. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of diseases, such as Parkinson's disease, in which LRRK-2 kinase is involved.

  本发明涉及Formula (I)中的某些取代N-(杂环芳基)喹唑啉-2-胺衍生物及其药学上可接受的盐，其中J、R3和R4如本文所定义，这些化合物是LRRK2激酶的有效抑制剂，可能在治疗或预防LRRK2激酶参与的疾病中发挥作用，如帕金森病和本文所述的其他疾病和疾病。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及在预防或治疗帕金森病等LRRK-2激酶参与的疾病中使用这些化合物和组合物。
• [EN] 2-AMINOQUINAZOLINES AS LRRK2 INHIBITORS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND USES THEREOF<br/>[FR] 2-AMINOQUINAZOLINES SERVANT D'INHIBITEURS DE LRRK2, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2022051337A1

  公开（公告）日：2022-03-10

  The present invention is directed to certain 2-aminoquinzaoline derivatives of Formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R1, R3, R4,X1, and X2 are as defined herein, which are potent inhibitors of LRRK2 kinase and may be useful in the treatment or prevention of diseases in which the LRRK2 kinase is involved, such as Parkinson's Disease and other diseases and disorders described herein. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising these compounds and the use of these compounds and compositions in the prevention or treatment of such diseases in which LRRK-2 kinase is involved.

  本发明涉及公式（I）所示的某些2-氨基喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，其中R1、R3、R4、X1和X2的定义如本文所述，这些衍生物是LRRK2激酶的有效抑制剂，可用于治疗或预防LRRK2激酶参与的疾病，例如帕金森病和其他本文所述的疾病和疾病。本发明还涉及包含这些化合物的制药组合物以及在预防或治疗LRRK-2激酶参与的这些疾病中使用这些化合物和组合物。
• Structure-Guided Discovery of Aminoquinazolines as Brain-Penetrant and Selective LRRK2 Inhibitors
  作者：Mitchell H. Keylor、Anmol Gulati、Solomon D. Kattar、Rebecca E. Johnson、Ryan W. Chau、Kaila A. Margrey、Michael J. Ardolino、Cayetana Zarate、Kelsey E. Poremba、Vladimir Simov、Gregori J. Morriello、John J. Acton、Barbara Pio、Xin Yan、Rachel L. Palte、Spencer E. McMinn、Lisa Nogle、Charles A. Lesburg、Donovon Adpressa、Shishi Lin、Santhosh Neelamkavil、Ping Liu、Jing Su、Laxminarayan G. Hegde、Janice D. Woodhouse、Robert Faltus、Tina Xiong、Paul J. Ciaccio、Jennifer Piesvaux、Karin M. Otte、Harold B. Wood、Matthew E. Kennedy、David Jonathan Bennett、Erin F. DiMauro、Matthew J. Fell、Peter H. Fuller

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01968

  日期：2022.1.13

  campaign supported by structural enablement, which culminated in the discovery of brain-penetrant, candidate-quality molecules as represented by compounds 22 and 24. These compounds exhibit remarkable selectivity against the kinome and offer good oral bioavailability and low projected human doses. Furthermore, they showcase the implementation of stereochemical design elements that serve to enable a potency-

  富含亮氨酸的重复激酶 2 (LRRK2) 蛋白在遗传和功能上与帕金森病 (PD) 相关，这是一种致残和进行性神经退行性疾病，目前的治疗范围和疗效有限。在本报告中，我们描述了由结构支持支持的严格的从点击到领先的优化活动，最终发现了以化合物22和24为代表的脑渗透性候选质量分子. 这些化合物对激酶组表现出显着的选择性，并提供良好的口服生物利用度和低预计人体剂量。此外，他们展示了立体化学设计元素的实施，这些元素有助于提高极性和氢键供体 (HBD) 计数的效力和选择性，同时保持以低水平的转运蛋白介导的外排为代表的对中枢神经系统友好的特征并鼓励临床前模型中的大脑渗透。