盐酸考来维仑 | 182815-44-7

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 调节血脂药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氮化合物
• 中文名称: 盐酸考来维仑
• 英文名称: 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;N-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride
• CAS: 182815-44-7
• 化学式: C31H67Cl3N4O
• 分子量: 618.2
• InChiKey: VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.11
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  22
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.81
• 拓扑面积：
  62.6
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

ADMET

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：colesevelam

Compound:colesevelam

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：模糊的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

制备方法与用途

概述

盐酸考来维仑（Colesevelam hydrochloride）是一种非吸收性的聚合物类口服药，是由美国公司研发的一种新型治疗高脂血症药物，它适用于治疗血清总胆固醇(TC)或甘油三脂（TG）水平过高，临床研究表明，患者在口服该药物6～24周内，单用考来维仑能够降低，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平9～19%，在与其他药物联合使用时，可以降低LDL-C水平达10～16%。

简介

盐酸考来维仑的化学名是：2-丙稀胺-1-与环氧氯丙烷、N-2-丙稀基-1-癸胺和，N,N,N-三甲基-6-(2-丙稀胺基)-1-己胺共聚物盐酸盐。英文名Colesevelam hydrochloride。其化学结构如图1，具有亲水性，不溶于水的聚合物，性状为淡黄色粉末。

图1为盐酸考来维仑结构图。

作用机制

在人体消化过程中，胆固醇是胆汁酸的唯一前体，胆汁酸分泌到肠道中，肠道便会吸收大量胆汁酸，然后通过肝肠循环重新进入肝脏，该药物可以结合胆汁酸以及胆汁酸主要成分肝胆酸。由于盐酸考来维仑是非吸收性聚合物，在肠道中能与胆汁酸大量结合，从而阻止胆汁酸的再吸收，胆汁酸的大量消耗会促进肠道中的肝胆固醇7-α-羟化酶上调，即一方面增加了胆汁酸的消耗，另一方面又促进了胆固醇转化为胆汁酸，并使胆固醇生物合成酶（羟甲基戊二酷辅酶A还原酶），在肝细胞内的活性增大，并增加肝低密度脂蛋白（LDL）受体，这些代偿作用，增加了清除血液中的低密度脂蛋白胆固醇，进而降低血清LDL-C水平。

临床效果

临床显示，本品为口服类药物，能与胆汁酸结合，是一种聚合物水凝胶，不能被人体吸收，由于该药物具有较大的吸收性，因此可以作为良好的降脂药物，由于本品和胆固醇作用后随人体排出，不为人体吸收，因而，与传统的的胆汁酸螯合剂相比，人体有较好的适应性，不良反应报告较少。本品主要用作胆固醇水平中度升高的治疗，或者在不适宜用他汀类药物使用时，与其他药物联合使用提高药物效果，目前，市场上已经有关于这种药物与他汀类药物的复合制剂，临床研究显示，对于原发性TC患者，本品单用或与他汀类降脂药物联合使用都可以降低人体总胆固醇、LDL-C水平，同时使HDL胆固醇水平升高，为期分别为2-50周的8项研究显示，本品用药后，2周-4周可达最大疗效，在整个长期研究中，疗效始终保持。

不良反应

盐酸考来维仑对神经系统的影响主要有可造成、头痛和无力不良反应；耳鼻喉方面的不良反应主要有咽炎、鼻炎和鼻窦炎等；胃肠道方面可引起腹痛、腹浑、消化不良、便秘、恶心和胃肠胀气等不良反应；骨骼肌肉系统方面能引起肌肉痛和背痛等不良反应；呼吸系统有咳嗽；可引起皮肤损伤、感染等综合征。

前景

随着全球社会经济的不断发展，老龄化是各国面临的重要挑战，随之而来的人类健康问题将会愈加严峻，高脂血症患者亦会不断增加，因此降血脂药物有着良好市场前景，而且继续保持着强劲的增长的势头，预计每年大约会保持者两位数的增长，2012到年全球降血脂药物市场总值将达1000亿美元以上。在2000年盐酸考来维仑已被美国食品药物管理局（FDA）批准在临床应用，疗效显著，在美国市场上市第一年销售额即达8000万美金，它不但可以用来治疗高血脂症，也可以用于治疗糖尿病，同时也可用于治疗调脂降低低密度脂蛋白。
基于盐酸考来维企上述的优点，我们预期该药在国内市场也会有很好的应用前景，对于该药物的深入研究，既有巨大地社会意义，同时又具有巨大的经济效益，因此，我们打算对该药进行合成研究，试图找到一个适合工业化生产的工艺路线，预期目标是反应原料廉价易得，反应简单、操作简便并且有着较高的收率。

参考文献

[1]张伟,任连杰,周长明,吕雯,韩春霞. 高效阳离子交换色谱法测定盐酸考来维仑片中有机胺杂质的研究[J]. 中国生化药物杂志,2014,34(08):170-172+175.
[2]何俊. 盐酸考来维仑的合成工艺研究[D].南京理工大学,2013.

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  盐酸考来维仑 、 、 环氧氯丙烷 生成 司维拉姆
  参考文献：
  名称：

  Process For The Preparation Of Colesevelam Hydrochloride

  摘要：

  一种制造氯化科利舍韦胺的新工艺，包括以下步骤：用正十溴化物和6-溴己基三甲基铵溴对多烯丙胺进行烷基化，然后在水介质中交联烷基化的多烯丙胺和环氧氯丙烷，并添加适当的氯离子源以获得氯化科利舍韦胺。

  公开号：

  US20150080532A1
• 作为产物：
  描述：

  盐酸司维拉姆 、 1-溴-6-(三甲基铵)己基溴化物 、 癸基溴 、 sodium hydroxide 在 盐酸 、 水 作用下， 以 甲醇 、 氯化钠 、 水 为溶剂， 反应 16.0h， 以102 g Colesevelam hydrochloride was obtained的产率得到盐酸考来维仑
  参考文献：
  名称：

  Crosslinked Polymers

  摘要：

  本文披露了一种制备湿法制粒胆酸结合剂的制药组合物，其具有所示的一般式I，以及它们的制备过程。本发明还披露了制备抗脂质血症药物科来瑟韦兰盐酸盐的过程。

  公开号：

  US20110159087A1

文献信息

• METHOD FOR PREPARING POLY(ALLYLAMINE) HYDROCHLORIDE AND DERIVATIVES THEREFROM
  申请人：LIU YU-LIANG

  公开号：US20130123433A1

  公开（公告）日：2013-05-16

  The present invention provides a method for preparing poly(allylamine) hydrochloride, sevelamer hydrochloride, sevelamer carbonate and colesevelam hydrochloride. The present invention also relates to a process for preparing oly(allylamine) hydrochloride, sevelamer hydrochloride, sevelamer carbonate and colesevelam hydrochloride with low allylamine content and high specific gravity.

  本发明提供了一种制备聚烯丙胺盐酸盐、盐酸西维莫、碳酸西维莫和盐酸科利瑟韦兰的方法。本发明还涉及一种制备低烯丙胺含量和高比重的聚烯丙胺盐酸盐、盐酸西维莫、碳酸西维莫和盐酸科利瑟韦兰的方法。