N-cyano-N'-(3,5-difluorophenyl)-O-phenylisourea | 700805-80-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-cyano-N'-(3,5-difluorophenyl)-O-phenylisourea
• 英文别名: phenyl N-cyano-N'-(3,5-difluorophenyl)carbamimidate
• CAS: 700805-80-7
• 化学式: C₁₄H₉F₂N₃O
• 分子量: 273.242
• InChiKey: QTGCKPBQJOQRIH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  184-188 °C
• 沸点：
  372.3±52.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.24±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  57.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-cyano-N'-(3,5-difluorophenyl)-O-phenylisourea 在 盐酸 、 亚硝酸特丁酯 、 potassium carbonate 、 一水合肼 、 氰基亚甲基三甲基膦 、 copper(ll) bromide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 2-bromo-4-(3,5-difluorophenyl)-6,7-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  发现RO7185876，这是一种强力的γ-分泌酶调节剂（GSM），可作为阿尔茨海默氏病的潜在治疗方法。

  摘要：

  γ-分泌酶（GS）是潜在治疗阿尔茨海默氏病的关键靶标。虽然抑制GS会导致严重的副作用，但其调节具有提供安全治疗的巨大潜力。在此，我们报告了一种有效的选择性γ分泌酶调节剂（GSM）（S）-3（RO7185876）的发现，其属于一种新型化学类别，即三唑并-氮杂。该化合物显示出极好的体外和体内DMPK谱。此外，根据其在药代动力学小鼠模型中的体内功效以及在两个物种中进行的剂量范围发现（DRF）毒理学研究的结果，选择了该化合物进行人类赋能研究（例如，GLP毒理学和扩大规模的活动） ）。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.0c00109
• 作为产物：
  描述：

  3,5-二氟苯胺 、 N-氰基羰亚胺二苯基酯 以 异丙醇 为溶剂， 反应 16.0h， 以54%的产率得到N-cyano-N'-(3,5-difluorophenyl)-O-phenylisourea
  参考文献：
  名称：

  发现RO7185876，这是一种强力的γ-分泌酶调节剂（GSM），可作为阿尔茨海默氏病的潜在治疗方法。

  摘要：

  γ-分泌酶（GS）是潜在治疗阿尔茨海默氏病的关键靶标。虽然抑制GS会导致严重的副作用，但其调节具有提供安全治疗的巨大潜力。在此，我们报告了一种有效的选择性γ分泌酶调节剂（GSM）（S）-3（RO7185876）的发现，其属于一种新型化学类别，即三唑并-氮杂。该化合物显示出极好的体外和体内DMPK谱。此外，根据其在药代动力学小鼠模型中的体内功效以及在两个物种中进行的剂量范围发现（DRF）毒理学研究的结果，选择了该化合物进行人类赋能研究（例如，GLP毒理学和扩大规模的活动） ）。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.0c00109

文献信息

• Arylcyanoguanidines as Activators of Kir6.2/SUR1K_ATP Channels and Inhibitors of Insulin Release
  作者：Tina M. Tagmose、Søren C. Schou、John P. Mogensen、Flemming E. Nielsen、Per O. G. Arkhammar、Philip Wahl、Birgit S. Hansen、Anne Worsaae、Harrie C. M. Boonen、Marie-Hélène Antoine、Philippe Lebrun、John Bondo Hansen

  DOI：10.1021/jm031018y

  日期：2004.6.1

  Phenylcyanoguanidines substituted with lipophilic electron-withdrawing functional groups, e.g. N-cyano-N'-[3,5-bis-(trifluoromethyl)phenyl]-N"-(cyclopentyl)guanidine (10) and N-cyano-N'-(3,5-dichlorophenyl)-N"-(3-methylbutyl)guanidine (12) were synthesized and investigated for their ability to inhibit insulin release from beta cells, to repolarize beta cell membrane potential, and to relax precontracted rat aorta rings. Structural modifications gave compounds, which selectively inhibit insulin release from betaTC6 cells (e.g. compound 10: IC50 = 5.45 +/- 1.9 muM) and which repolarize betaTC3 beta cells (10: IC50 = 4.7 +/- 0.5 muM) without relaxation of precontracted aorta rings (10: IC50 > 300 muM). Inhibition of insulin release from rat islets was observed in the same concentration level as for betaTC6 cells (10: IC50 = 1.24 +/- 0.1 muM, 12: IC50 = 3.8 +/- 0.4 muM). Compound 10 (10 muM) inhibits calcium outflow and insulin release from perifused rat pancreatic islets. The mechanisms of action of 10 and 12 were further investigated. The compounds depolarize mitochondrial membrane from smooth muscle cells and beta cell and stimulate glucose utilization and mitochondrial respiration in isolated liver cells. Furthermore, 10 was studied in a patch clamp experiment and was found to activate Kir6.2/SUR1 and inhibit Kir6.2/SUR2B type of K-ATP channels. These studies indicate that the observed effects of the compounds on beta cells result from activation of K-ATP channels of the cell membrane in combination with a depolarization of mitochondrial membranes. It also highlights that small structural changes can dramatically shift the efficacy of the cyanoguanidine type of selective activators of Mr6.2/SUR2 potassium channels.