dimethyl 2-[[amino(phenyl)methylidene]amino]oxybut-2-enedioate | 33229-29-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 脂肪酰基
• 英文名称: dimethyl 2-[[amino(phenyl)methylidene]amino]oxybut-2-enedioate
• CAS: 33229-29-7
• 化学式: C₁₃H₁₄N₂O₅
• 分子量: 278.265
• InChiKey: BBZIZCGVEWTADI-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.76
• 重原子数：
  20.0
• 可旋转键数：
  5.0
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  97.71
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  6.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  dimethyl 2-[[amino(phenyl)methylidene]amino]oxybut-2-enedioate 在 水 、 lithium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 邻二甲苯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.67h， 生成 N-(3,4-dichlorobenzyl)-5-hydroxy-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  4,5-二羟基嘧啶甲基羧酸盐、羧酸和甲酰胺作为人巨细胞病毒 pUL89 核酸内切酶的抑制剂

  摘要：

  人巨细胞病毒 (HCMV) 末端酶复合物在 pUL89 (pUL89-C) 的 C 末端包含金属依赖性核酸内切酶。我们在此报告了二羟基嘧啶 (DHP) 酸 ( 14 )、甲酯 ( 13 ) 和酰胺 ( 15 ) 亚型作为 HCMV pUL89-C 抑制剂的设计、合成和表征。所有合成的类似物都在核酸内切酶测定和热位移测定 (TSA) 中进行测试，并进行分子对接以预测结合亲和力。尽管从所有三种亚型中鉴定出在亚 μM 范围内抑制 pUL89-C 的类似物，但酸 ( 14 ) 显示出比酯 ( 13 ) 和酰胺 ( 15 ) 更好的整体效力、显着更大的热位移和更好的对接分数). 在基于细胞的抗病毒试验中，六种类似物以中等活性抑制 HCMV (EC 50 = 14.4–22.8 μM)。酸亚型 ( 14 ) 表现出良好的体外ADME 特性，但渗透性较差。总体而言，我们的数据支持 DHP 酸亚型 ( 14

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c00203
• 作为产物：
  描述：

  苯甲腈 在 盐酸羟胺 、 potassium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 氯仿 为溶剂， 生成 dimethyl 2-[[amino(phenyl)methylidene]amino]oxybut-2-enedioate
  参考文献：
  名称：

  HIV-1逆转录酶抑制剂的药理学要求，该抑制剂可在聚合催化周期中选择性地“冻结”预转移的复合物

  摘要：

  逆转录酶（RT）负责复制HIV-1基因组，并且是经验证的治疗HIV感染的治疗靶标。在RT催化的DNA聚合过程的每个循环中，无机焦磷酸盐作为核苷酸掺入的副产物释放。鉴定出的小分子充当焦磷酸盐的生物等排体，并且可以在DNA或RNA模板引物酶复合物的预易位阶段选择性冻结HIV-1 RT的催化循环。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2018.02.017

文献信息

• Pharmacophore requirements for HIV-1 reverse transcriptase inhibitors that selectively “Freeze” the pre-translocated complex during the polymerization catalytic cycle
  作者：Cyrus M. Lacbay、Michael Menni、Jean A. Bernatchez、Matthias Götte、Youla S. Tsantrizos

  DOI：10.1016/j.bmc.2018.02.017

  日期：2018.5

  Reverse transcriptase (RT) is responsible for replicating the HIV-1 genome and is a validated therapeutic target for the treatment of HIV infections. During each cycle of the RT-catalyzed DNA polymerization process, inorganic pyrophosphate is released as the by-product of nucleotide incorporation. Small molecules were identified that act as bioisosteres of pyrophosphate and can selectively freeze the

  逆转录酶（RT）负责复制HIV-1基因组，并且是经验证的治疗HIV感染的治疗靶标。在RT催化的DNA聚合过程的每个循环中，无机焦磷酸盐作为核苷酸掺入的副产物释放。鉴定出的小分子充当焦磷酸盐的生物等排体，并且可以在DNA或RNA模板引物酶复合物的预易位阶段选择性冻结HIV-1 RT的催化循环。
• Dihydroxypyrimidine-4-carboxamides as Novel Potent and Selective HIV Integrase Inhibitors
  作者：Paola Pace、M. Emilia Di Francesco、Cristina Gardelli、Steven Harper、Ester Muraglia、Emanuela Nizi、Federica Orvieto、Alessia Petrocchi、Marco Poma、Michael Rowley、Rita Scarpelli、Ralph Laufer、Odalys Gonzalez Paz、Edith Monteagudo、Fabio Bonelli、Daria Hazuda、Kara A. Stillmock、Vincenzo Summa

  DOI：10.1021/jm070027u

  日期：2007.5.1

  chemotherapeutic intervention in the treatment of AIDS that has also recently been confirmed in the clinical setting. We report here on the design and synthesis of N-benzyl-5,6-dihydroxypyrimidine-4-carboxamides as a class of agents which exhibits potent inhibition of the HIV-integrase-catalyzed strand transfer process. In the current study, structural modifications on these molecules were made in order

  人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）整合酶是复制所需的三种组成型病毒酶之一，是化学疗法干预AIDS的合理靶标，最近在临床环境中也得到了证实。我们在这里报告的N-苄基5,6-二羟基嘧啶-4-羧酰胺的设计和合成作为一类药物，对HIV整合酶催化的链转移过程具有有效的抑制作用。在当前的研究中，对这些分子进行了结构修饰，以检查其对HIV整合酶抑制效能的影响。该系列中最有趣的化合物之一是2- [1-（二甲基氨基）-1-甲基乙基] -N-（4-氟苄基）-5,6-二羟基嘧啶-4-羧酰胺38，CIC95为78 nM。在血清蛋白存在下进行基于细胞的测定。
• Rapid Catalyst Identification for the Synthesis of the Pyrimidinone Core of HIV Integrase Inhibitors
  作者：Ana Bellomo、Nihan Celebi-Olcum、Xiaodong Bu、Nelo Rivera、Rebecca T. Ruck、Christopher J. Welch、Kendall N. Houk、Spencer D. Dreher

  DOI：10.1002/anie.201201720

  日期：2012.7.9

  A microscale chemistry improvement engine: A pre‐dosed microscale high‐throughput experimentation additives platform enables rapid, serendipitous reaction improvement. This platform allowed one chemist to set up 475 experiments and analyze the results using MISER chromatography in a single day, thus resulting in two high‐quality catalytic systems for the construction of the title compound 1. Support

  微型化学改进引擎：预先添加的微型高通量实验添加剂平台可实现快速，偶然的反应改进。该平台允许一位化学家在一天内进行475个实验并使用MISER色谱法分析结果，从而为构建标题化合物1提供了两个高质量的催化系统。获得了对单电子转移机制的支持。
• Chemical scaffold recycling: Structure-guided conversion of an HIV integrase inhibitor into a potent influenza virus RNA-dependent RNA polymerase inhibitor designed to minimize resistance potential
  作者：Peter J. Slavish、Maxime G. Cuypers、Mary Ashley Rimmer、Alireza Abdolvahabi、Trushar Jeevan、Gyanendra Kumar、Jamie A. Jarusiewicz、Sivaraja Vaithiyalingam、Jeremy C. Jones、John J. Bowling、Jeanine E. Price、Rebecca M. DuBois、Jaeki Min、Richard J. Webby、Zoran Rankovic、Stephen W. White

  DOI：10.1016/j.ejmech.2022.115035

  日期：2023.2

  active site of the target endonuclease domain of the RNA-dependent-RNA polymerase renders the recent FDA approved compound ∼1000-fold less effective. Raltegravir is a first-in-class HIV inhibitor that shows modest activity to the endonuclease. Here, we have used structure-guided approaches to create rationally designed derivative molecules that efficiently engage the endonuclease active site. The design

  流感是全球疾病相关死亡的主要原因之一。在过去的几十年中，已经实施了几种策略来阻碍流感病毒的复制周期，所有这些都导致了耐药病毒株的出现。最近的例子是 baloxavir marboxil，其中 RNA 依赖性 RNA 聚合酶的靶核酸内切酶结构域活性位点的单个突变使最近 FDA 批准的化合物的有效性降低了 1000 倍。Raltegravir 是一流的 HIV 抑制剂，对核酸内切酶显示出适度的活性。在这里，我们使用结构导向的方法来创建合理设计的衍生分子，这些分子可以有效地结合核酸内切酶活性位点。设计策略是由我们之前发表的核酸内切酶-底物复合物结构驱动的，这使我们能够针对功能保守的残基并降低抗性突变的可能性。我们成功地开发了野生型和耐巴洛沙韦核酸内切酶的低纳摩尔等效抑制剂。我们还开发了这些抑制剂的大环版本，它们以与“开放”对应物相同的方式参与活性位点，但亲和力降低。结构分析为如何增加这些环状化合
• Design and discovery of 5-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide inhibitors of HIV-1 integrase
  作者：Daoguang Zhang、Bikash Debnath、Shenghui Yu、Tino Wilson Sanchez、Frauke Christ、Yang Liu、Zeger Debyser、Nouri Neamati、Guisen Zhao

  DOI：10.1016/j.bmc.2014.07.036

  日期：2014.10

  Raltegravir (RAL) is a first clinically approved integrase (IN) inhibitor for the treatment of HIV but rapid mutation of the virus has led to chemo-resistant strains. Therefore, there is a medical need to develop new IN inhibitors to overcome drug resistance. At present, several IN inhibitors are in different phases of clinical trials and few have been discontinued due to toxicity and lack of efficacy. The development of potent second-generation IN inhibitors with improved safety profiles is key for selecting new clinical candidates. In this article, we report the design and synthesis of potent 5-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide analogues as second-generation IN inhibitors. These compounds satisfy two structural requirements known for potent inhibition of HIV-1 IN catalysis: a metal chelating moiety and a hydrophobic functionality necessary for selectivity against the strand transfer reaction. Most of the new compounds described herein are potent and selective for the strand transfer reaction and show antiviral activity in cell-based assays. Furthermore, this class of compounds are drug-like and suitable for further optimization and preclinical studies.