glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucine methyl ester | 68709-94-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucine methyl ester
• 英文别名: peptide 30 [PMID: 27019010]；methyl (2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoate
• CAS: 68709-94-4
• 化学式: C₂₀H₃₀N₄O₅
• 分子量: 406.482
• InChiKey: CSHFHJNMIMPJST-HOTGVXAUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  140
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucine methyl ester 在 氨 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 为溶剂， 反应 96.0h， 生成 Me2Tyr(tBu)-Gly-Gly-Phe-Leu-NH2
  参考文献：
  名称：

  50个氨基酸和肽。活化的N，N-二甲基氨基酸。-N，N-二甲基酪氨酸合成脑啡肽

  摘要：

  3-氰基-4，6-二甲基-2-吡啶硫醇的酯在形成N，N-二甲基肽时，在活化N，N-二甲基氨基酸方面优于所有其他研究的氨基酸衍生物。在它们的帮助下，可以在没有差向异构的情况下构建N，N-二甲基脑啡肽。

  DOI：

  10.1002/jlac.198519850615
• 作为产物：
  描述：

  L-phenylalanyl-L-leucine methyl ester 在 5% Pd on active carbon 氢气 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 乙酸乙酯 为溶剂， 25.0 ℃ 、294.18 kPa 条件下， 反应 18.0h， 生成 glycylglycyl-L-phenylalanyl-L-leucine methyl ester
  参考文献：
  名称：

  50个氨基酸和肽。活化的N，N-二甲基氨基酸。-N，N-二甲基酪氨酸合成脑啡肽

  摘要：

  3-氰基-4，6-二甲基-2-吡啶硫醇的酯在形成N，N-二甲基肽时，在活化N，N-二甲基氨基酸方面优于所有其他研究的氨基酸衍生物。在它们的帮助下，可以在没有差向异构的情况下构建N，N-二甲基脑啡肽。

  DOI：

  10.1002/jlac.198519850615

文献信息

• An Effective and Safe Enkephalin Analog for Antinociception
  作者：K. K. DurgaRao Viswanadham、Roland Böttger、Lukas Hohenwarter、Anne Nguyen、Elham Rouhollahi、Alexander Smith、Yi-Hsuan Tsai、Yuan-Yu Chang、Christopher Llynard Ortiz、Lee-Wei Yang、Liliana Jimenez、Siyuan Li、Chan Hur、Shyh-Dar Li

  DOI：10.3390/pharmaceutics13070927

  日期：——

  Opioids account for 69,000 overdose deaths per annum worldwide and cause serious side effects. Safer analgesics are urgently needed. The endogenous opioid peptide Leu-Enkephalin (Leu-ENK) is ineffective when introduced peripherally due to poor stability and limited membrane permeability. We developed a focused library of Leu-ENK analogs containing small hydrophobic modifications. N-pivaloyl analog KK-103 showed the highest binding affinity to the delta opioid receptor (68% relative to Leu-ENK) and an extended plasma half-life of 37 h. In the murine hot-plate model, subcutaneous KK-103 showed 10-fold improved anticonception (142%MPE·h) compared to Leu-ENK (14%MPE·h). In the formalin model, KK-103 reduced the licking and biting time to ~50% relative to the vehicle group. KK-103 was shown to act through the opioid receptors in the central nervous system. In contrast to morphine, KK-103 was longer-lasting and did not induce breathing depression, physical dependence, and tolerance, showing potential as a safe and effective analgesic.

  阿片类药物每年在全球造成69,000起过量死亡，并引起严重副作用。迫切需要更安全的镇痛药物。内源性阿片肽Leu-Enkephalin（Leu-ENK）在外周引入时由于稳定性差和有限的膜通透性而无效。我们开发了一个含有小的疏水修饰的Leu-ENK类似物的专注库。N-戊二酰基类似物KK-103显示出最高的与δ阿片受体的结合亲和力（相对于Leu-ENK的68%）和37小时的延长血浆半衰期。在小鼠热板模型中，皮下注射KK-103相对于Leu-ENK（14%MPE·h）显示出10倍改善的抗痉挛作用（142%MPE·h）。在福尔马林模型中，KK-103将舔舐和咬咬时间减少到相对于车组约50%。KK-103被证明是通过中枢神经系统中的阿片受体起作用。与吗啡相比，KK-103持续时间更长，不会引起呼吸抑制、身体依赖和耐受性，显示出作为安全有效镇痛药物的潜力。
• Leucine Enkephalin Analogues Containing a Conformationally Restrained N-Terminal Amino Acid Residue
  作者：Trevor Deeks、Peter A. Crooks、Roger D. Waigh

  DOI：10.1002/jps.2600730408

  日期：1984.4

  Three analogues of leucine enkephalin, in which the terminal tyrosine-1 residue has been replaced by conformationally restrained aromatic amino acids, have been synthesized by classical solution methods. Their opiate agonist potencies on electrically stimulated guinea pig ileum and mouse vas deferens preparations were determined and compared with morphine, Met enkephalin, and Leu enkephalin. None of

  通过经典溶液法合成了亮氨酸脑啡肽的三个类似物，其中末端酪氨酸-1残基已被构象受限的芳香族氨基酸取代。测定了它们在电刺激的豚鼠回肠和小鼠输精管上的鸦片激动剂效力，并将它们与吗啡，Met脑啡肽和Leu脑啡肽进行了比较。当在上述组织制剂上评价或在皮下和脑室内给药后在小鼠中通过热板试验评价时，这些类似物均不具有镇痛作用。
• [EN] ANTINOCICEPTIVE COMPOUNDS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS ANTINOCICEPTIFS ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：UNIV BRITISH COLUMBIA

  公开号：WO2022107049A1

  公开（公告）日：2022-05-27

  The present invention relates to anti-nociceptive compounds and uses thereof. In some embodiments, the present invention provides LEU-ENK analogues for treating pain, anxiety, mood disorders or depression.

  本发明涉及抗痛觉化合物及其用途。在某些实施例中，本发明提供LEU-ENK类似物用于治疗疼痛、焦虑、情绪障碍或抑郁症。
• Synthesis and analgesic properties of two leucine-enkephalin analogs containing a conformationally restrained N-terminal tyrosine residue
  作者：Trevor Deeks、Peter A. Crooks、Roger D. Waigh

  DOI：10.1021/jm00359a024

  日期：1983.5

  Two analogues of Leu-enkephalin, in which the terminal tyrosine-1 residue has been replaced by a conformationally restrained tyrosine analogue, have been synthesized by classical solution methods, and their opiate agonist potencies on electrically stimulated guinea pig ileum and mouse vas deferens preparations were determined in comparison with Leu-enkephalin. The restriction in the degree of freedom

  通过经典溶液法合成了亮氨酸脑啡肽的两个类似物，其中末端酪氨酸-1残基已被构象受限的酪氨酸类似物取代，它们在电刺激的豚鼠回肠和小鼠输精管上的鸦片激动剂效力为与亮氨酸脑啡肽相比测定。[（2-氨基-6-羟基-2-四氢萘基）羰基]甘氨酰甘氨酰苯丙氨酰亮氨酸甲酯（3e）中酪氨酸部分自由度的限制导致在mu受体亚型的激动剂活性高7至8倍与亮氨酸脑啡肽相比，豚鼠回肠中的浓度降低了30倍左右。在上述测试中，[（2-氨基-5-羟基-2-茚满基）羰基]-甘氨酰甘氨酰苯丙氨酰亮氨酸甲酯（2e）没有活性。这些结果证明了限制构象柔韧性对受体识别的不同作用。当在sc和icv给药后通过热板试验在小鼠中评估时，两种类似物均不具有任何镇痛特性。
• Late‐Stage Halogenation of Peptides, Drugs and (Hetero)aromatic Compounds with a Nucleophilic Hydrazide Catalyst
  作者：Haripriyo Mondal、Subimal Patra、Shuvendu Saha、Tarak Nayak、Uddalak Sengupta、Modhu Sudan Maji

  DOI：10.1002/anie.202312597

  日期：2023.12.18

  A hydrazide catalyst is introduced for the late-stage halogenation of peptides, drugs and (hetero)aromatics with high efficiency and selectivity. The active site comprises the hydrazide group attached to a sulfonamide moiety, which facilitates the acceptance as well as delivery of halonium species from the N-halosuccinimide source to the substrates, thus featuring a cooperative interaction.

  引入酰肼催化剂，用于高效、选择性地对肽、药物和（杂）芳族化合物进行后期卤化。活性位点包含连接到磺酰胺部分的酰肼基团，这有利于卤鎓物质从N-卤代琥珀酰亚胺源到底物的接受和递送，从而具有协同相互作用的特征。