6-Methyl-5-(2-fluorophenyl)-3-[2(R)-tert-butoxycarbonylamino-2-phenylethyl]-1-(2,6-difluorobenzyl)uracil | 352303-90-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 6-Methyl-5-(2-fluorophenyl)-3-[2(R)-tert-butoxycarbonylamino-2-phenylethyl]-1-(2,6-difluorobenzyl)uracil
• 英文别名: tert-butyl N-[(1R)-2-[3-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-5-(2-fluorophenyl)-4-methyl-2,6-dioxopyrimidin-1-yl]-1-phenylethyl]carbamate
• CAS: 352303-90-3
• 化学式: C₃₁H₃₀F₃N₃O₄
• 分子量: 565.592
• InChiKey: UREPGUBQTFNRJW-SANMLTNESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.4
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.26
• 拓扑面积：
  79
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-Methyl-5-(2-fluorophenyl)-3-[2(R)-tert-butoxycarbonylamino-2-phenylethyl]-1-(2,6-difluorobenzyl)uracil 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 生成 3-[(2R)-amino-2-phenylethyl]-1-(2,6-difluorobenzyl)-6-methyl-5-(2-fluorophenyl)pyrimidin-2,4-dione hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  3-[（2R）-氨基-2-苯基乙基] -1-（2,6-二氟苄基）-5-（2-氟-3-甲氧基苯基）-6-甲基嘧啶-2,4-二酮（NBI 42902）一种有效的人促性腺激素释放激素受体拮抗剂。设计，合成以及体外和体内表征。

  摘要：

  在1、3和5位的一系列取代尿嘧啶的进一步结构-活性关系研究导致发现了人类促性腺激素释放激素受体的几种有效拮抗剂。已显示在3-位带有衍生自苯甘醇的侧链的尿嘧啶在猴子中具有口服生物利用度。3-[（2R）-氨基-2-苯基乙基] -1-（2,6-二氟苄基）-5-（2-氟-3-甲氧基苯基）-6-甲基嘧啶-2,4-二酮（R-13b， NBI 42902）显示了对人GnRH受体的亚纳摩尔结合亲和力（K（i）= 0.56 nM），是一种有效的功能拮抗剂（在Ca（2+）通量测定中，IC（50）= 3.0 nM）。它也以高亲和力（K（i）= 3.9 nM）与猴子GnRH受体结合。此外，R-13b在食蟹猕猴口服后具有良好的血浆暴露，其C（max）为737 ng / mL，AUC为2392 ng / mL。h以10 mg / kg的剂量服用。此外，对cast割的雄性食蟹猴口服R-13b会导致血清黄体生成激素水平显

  DOI：

  10.1021/jm049218c
• 作为产物：
  描述：

  5-溴-1-(2,6-二氟苄基)-6-甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 在 barium dihydroxide 、 四(三苯基膦)钯 、 三苯基膦 、 偶氮二甲酸二乙酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙二醇二甲醚 、 乙醇 、 苯 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 6-Methyl-5-(2-fluorophenyl)-3-[2(R)-tert-butoxycarbonylamino-2-phenylethyl]-1-(2,6-difluorobenzyl)uracil
  参考文献：
  名称：

  3-[（2R）-氨基-2-苯基乙基] -1-（2,6-二氟苄基）-5-（2-氟-3-甲氧基苯基）-6-甲基嘧啶-2,4-二酮（NBI 42902）一种有效的人促性腺激素释放激素受体拮抗剂。设计，合成以及体外和体内表征。

  摘要：

  在1、3和5位的一系列取代尿嘧啶的进一步结构-活性关系研究导致发现了人类促性腺激素释放激素受体的几种有效拮抗剂。已显示在3-位带有衍生自苯甘醇的侧链的尿嘧啶在猴子中具有口服生物利用度。3-[（2R）-氨基-2-苯基乙基] -1-（2,6-二氟苄基）-5-（2-氟-3-甲氧基苯基）-6-甲基嘧啶-2,4-二酮（R-13b， NBI 42902）显示了对人GnRH受体的亚纳摩尔结合亲和力（K（i）= 0.56 nM），是一种有效的功能拮抗剂（在Ca（2+）通量测定中，IC（50）= 3.0 nM）。它也以高亲和力（K（i）= 3.9 nM）与猴子GnRH受体结合。此外，R-13b在食蟹猕猴口服后具有良好的血浆暴露，其C（max）为737 ng / mL，AUC为2392 ng / mL。h以10 mg / kg的剂量服用。此外，对cast割的雄性食蟹猴口服R-13b会导致血清黄体生成激素水平显

  DOI：

  10.1021/jm049218c

文献信息

• Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
  申请人：Neurocrine Biosciences, Inc.

  公开号：US20020132820A1

  公开（公告）日：2002-09-19

  GnRH receptor antagonists are disclosed which have utility in the treatment of a variety of sex-hormone related conditions in both men and women. The compounds of this invention have the structure: 1 wherein A, Q, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 4 , R 5 , R 6 and n are as defined herein, including stereoisomers, prodrugs and pharmaceutically acceptable salts thereof. Also disclosed are compositions containing a compound of this invention in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, as well as methods relating to the use thereof for antagonizing gonadotropin-releasing hormone in a subject in need thereof.

  GnRH受体拮抗剂被披露，可用于治疗男性和女性的各种与性激素相关的疾病。本发明的化合物具有以下结构：其中A、Q、R1、R2、R3a、R3b、R4、R5、R6和n的定义如本文所述，包括立体异构体、前药和其药用可接受盐。还披露了含有本发明化合物与药用可接受载体结合的组合物，以及与使用这些组合物拮抗需要的受试者中的促性腺激素释放激素相关的方法。
• Synthesis and structure–activity relationships of ( R )-1-alkyl-3-[2-(2-amino)phenethyl]-5-(2-fluorophenyl)-6-methyluracils as human GnRH receptor antagonists
  作者：Martin W Rowbottom、Fabio C Tucci、Yun-Fei Zhu、Zhiqiang Guo、Timothy D Gross、Greg J Reinhart、Qui Xie、R.Scott Struthers、John Saunders、Chen Chen

  DOI：10.1016/j.bmcl.2004.02.004

  日期：2004.5

  The synthesis of a series of (R)-1-alkyl-3-[2-(2-amino)phenethyl]-5-(2-fluorophenyl)-6-methyluracils is discussed. SAR around N-1 of the uracil was explored, which led to the discovery that an electron-deficient 2,6-disubstituted benzyl group is required for optimal receptor binding. The best compound from the series had binding affinity of 0.7 nM (K-i) for the human GnRH receptor, which was 8-fold better than the 2,6-difluorobenzyl analog. (C) 2004 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE RECEPTOR ANTAGONISTS AND METHODS RELATING THERETO
  申请人：NEUROCRINE BIOSCIENCES, INC.

  公开号：EP1255738B1

  公开（公告）日：2012-03-07
• US6608197B2
  申请人：——

  公开号：US6608197B2

  公开（公告）日：2003-08-19
• US6872728B2
  申请人：——

  公开号：US6872728B2

  公开（公告）日：2005-03-29