3-(苯并咪唑-2-亚基)-1,2-二氢吡唑-4-胺 | 825615-91-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 中文名称: 3-(苯并咪唑-2-亚基)-1,2-二氢吡唑-4-胺
• 英文名称: 3-(1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-ylamine
• 英文别名: 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-ylamine；3-(1H-benzo[d]imidazole-2-yl)-1H-pyrazol-4-amine；5-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-amine
• CAS: 825615-91-6
• 化学式: C₁₀H₉N₅
• 分子量: 199.215
• InChiKey: CFJZRZITPXGWJK-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  83.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(苯并咪唑-2-亚基)-1,2-二氢吡唑-4-胺 在 N,N-二异丙基乙胺 、 potassium iodide 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 正丁醇 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 N[4]-(3-(1H-benzo[d]imidazole-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-N2-cyclopentylpyrimidine-2,4-diamine
  参考文献：
  名称：

  发现 3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺衍生物作为治疗血液恶性肿瘤的新型有效 syk 抑制剂

  摘要：

  脾酪氨酸激酶（Syk）是一种重要的癌基因和信号转导介质，主要在造血细胞中表达。Syk 在B 细胞受体(BCR) 信号通路中发挥关键作用。Syk的异常激活与血液系统恶性肿瘤的发生、发展密切相关。因此，Syk是治疗多种血液癌症的潜在靶点。从化合物6（Syk，IC 50  = 15.8 μM）开始，我们根据Syk特定的溶剂可及区域、疏水区域和核糖区域进行了基于片段的合理药物设计，以进行结构优化。由此发现了一系列新型 3-(1H-苯并[ d ]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺 Syk 抑制剂，从而鉴定了19q ，这是一种高效 Syk 抑制剂，对 Syk 酶表现出优异的抑制活性 (IC 50  = 0.52 nM)，并对其他几种激酶表现出效力。此外，化合物19q可有效降低Romos细胞中下游PLCγ2水平的磷酸化。它还对多种血液肿瘤细胞表现出抗增殖活性。更令人高兴的是， 19q在 MV4-11 小鼠异种移植模型中以低剂量（1

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.115597
• 作为产物：
  描述：

  2-(4-硝基-1,2-二氢吡唑-3-亚基)苯并咪唑 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 以358.2 mg的产率得到3-(苯并咪唑-2-亚基)-1,2-二氢吡唑-4-胺
  参考文献：
  名称：

  发现 3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺衍生物作为治疗血液恶性肿瘤的新型有效 syk 抑制剂

  摘要：

  脾酪氨酸激酶（Syk）是一种重要的癌基因和信号转导介质，主要在造血细胞中表达。Syk 在B 细胞受体(BCR) 信号通路中发挥关键作用。Syk的异常激活与血液系统恶性肿瘤的发生、发展密切相关。因此，Syk是治疗多种血液癌症的潜在靶点。从化合物6（Syk，IC 50  = 15.8 μM）开始，我们根据Syk特定的溶剂可及区域、疏水区域和核糖区域进行了基于片段的合理药物设计，以进行结构优化。由此发现了一系列新型 3-(1H-苯并[ d ]咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-胺 Syk 抑制剂，从而鉴定了19q ，这是一种高效 Syk 抑制剂，对 Syk 酶表现出优异的抑制活性 (IC 50  = 0.52 nM)，并对其他几种激酶表现出效力。此外，化合物19q可有效降低Romos细胞中下游PLCγ2水平的磷酸化。它还对多种血液肿瘤细胞表现出抗增殖活性。更令人高兴的是， 19q在 MV4-11 小鼠异种移植模型中以低剂量（1

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.115597

文献信息

• [EN] 3,4-DISUBSTITUTED 1 H-PYRAZOLE AND 4,5-DISUBSTITUTED THIAZOLE INHIBITORS OF SYK<br/>[FR] INHIBITEURS 3,4-DISUBSTITUÉ 1H-PYRAZOLE ET 4,5-DISUBSTITUÉ THIAZOLE DE SYK
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2014064134A1

  公开（公告）日：2014-05-01

  The present invention relates to the use of novel compounds of formula (I), wherein all variable substituents are defined as described herein, which are SYK inhibitors and are useful for the treatment of auto-immune and inflammatory diseases.

  本发明涉及使用式(I)的新化合物，其中所有可变取代基如本文所述，这些化合物是SYK抑制剂，可用于治疗自身免疫和炎症性疾病。
• Fragment-Based Discovery of the Pyrazol-4-yl Urea (AT9283), a Multitargeted Kinase Inhibitor with Potent Aurora Kinase Activity
  作者：Steven Howard、Valerio Berdini、John A. Boulstridge、Maria G. Carr、David M. Cross、Jayne Curry、Lindsay A. Devine、Theresa R. Early、Lynsey Fazal、Adrian L. Gill、Michelle Heathcote、Sarita Maman、Julia E. Matthews、Rachel L. McMenamin、Eva F. Navarro、Michael A. O’Brien、Marc O’Reilly、David C. Rees、Matthias Reule、Dominic Tisi、Glyn Williams、Mladen Vinković、Paul G. Wyatt

  DOI：10.1021/jm800984v

  日期：2009.1.22

  efficient pyrazole-benzimidazole fragment. Aurora kinases play a key role in the regulation of mitosis and in recent years have become attractive targets for the treatment of cancer. X-ray crystallographic structures were generated using a novel soakable form of Aurora A and were used to drive the optimization toward potent (IC50 ≈ 3 nM) dual Aurora A/Aurora B inhibitors. These compounds inhibited growth and

  在这里，我们描述了通过对配体有效的吡唑-苯并咪唑片段进行基于结构的优化来鉴定临床候选者。极光激酶在有丝分裂的调节中起关键作用，并且近年来已成为治疗癌症的有吸引力的靶标。使用极光A的新颖soakable形式被生成的X射线晶体结构，并用于驱动对着有力的优化（IC 50 ≈3 nM）的双极光A /极光B抑制剂。这些化合物抑制HCT116细胞的生长和存活，并产生通常与Aurora B激酶抑制有关的多倍体细胞表型。细胞活性和理化性质的优化最终导致了化合物16的鉴定（AT9283）。除Aurora A和Aurora B外，还发现化合物16抑制许多其他激酶，包括JAK2和Abl（T315I）。该化合物在小鼠异种移植模型中显示出体内功效，目前正在I期临床试验中进行评估。
• PHARMACEUTICAL COMBINATIONS OF 1-CYCLOPROPYL-3- [3-(5-M0RPHOOLIN-4-YL-METHYL-1H-BENZOIMIDAZOL-2-YL)- LH-1-PYRAZOL-4-YL]- UREA
  申请人：Curry Jayne Elizabeth

  公开号：US20100055094A1

  公开（公告）日：2010-03-04

  The invention provides combinations of an ancillary compound and a compound which is a salt of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morpholin-4-ylmethyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-urea selected from the lactate and citrate salts and mixtures thereof. Also provided are crystalline forms of the salts, methods for making the salts and their uses in treating cancers. The invention further provides combinations of an ancillary compound and a compound of the formula (I) as defined in PCT/GB2004/002824 (WO 2005/002552) or a compound of the formula (I′) or a salt, solvate, tautomer or N-oxide thereof, wherein R 1 , E, A and M are as defined in the claims.

  该发明提供了一种辅助化合物和一种盐化合物的组合物，所述盐化合物为1-环丙基-3-[3-(5-吗啉-4-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-脲的盐，所述盐选自乳酸盐和柠檬酸盐及其混合物。还提供了所述盐的晶型形式，制备所述盐的方法以及它们在治疗癌症中的用途。该发明进一步提供了一种辅助化合物和根据PCT/GB2004/002824（WO 2005/002552）中定义的式（I）或式（I'）的化合物的组合物，或者其盐、溶剂化合物、互变异构体或N-氧化物，其中R1、E、A和M如权利要求中所定义。
• 吡唑类脾酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法与用途
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN112047932B

  公开（公告）日：2022-11-08

  本发明公开了一种吡唑类脾酪氨酸激酶抑制剂，并公开了其制备方法，本发明还公开了包含上述化合物的药物组合物，以及它们在制备治疗由Syk介导的疾病药物中的用途，所述疾病包括癌症和炎性疾病等。
• Pharmaceutical Compounds
  申请人：Berdini Valerio

  公开号：US20100004232A1

  公开（公告）日：2010-01-07

  The use of a compound for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of: A. a disease state or condition mediated by a kinase which is BCR-abl, VEGFR, PDGFR, EGFR, Flt3, JAK (e.g. JAK2 or JAK3), C-abl, PDK1, Chk (e.g. Cbk1 or Chk2), FGFR (e.g. FGFR3), Ret, Eph (e.g. EphB2 or EphB4), or Src (e.g. cSrc); or B. a cancer in which the cancer cells thereof contain a drug resistant kinase mutation which is: (a) a threonine gatekeeper mutation; or (b) a drug-resistant gatekeeper mutation; or (c) an imatinib resistant mutation; or (d) a nilotinib resistant mutation; or (e) a dasatinib resistant mutation; or (f) a T670I mutation in KIT; or (g) a T674I mutation in PDGFR; or (h) T790M mutation in EGFR; or (i) a T315I mutation in abl; or C. a cancer which expresses a mutated molecular target which is a mutated form of BCRabl, c-kit, PDGF, EGF receptor or ErbB2; or D. a disease mediated by a kinase containing a mutation in a region of the protein that binds to or interacts with other cancer agents but does not bind to or interact with the compounds of formula (I) or (I′), for example a mutated kinase selected from c-abl, c-kit, PDGFR including PDGFR-beta and PDGFR-alpha, and ErbB family members such as EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3, and ErbB4, members of the Ephrin receptor family including EphA1, EphA2, EphA3, EphA4, EphA5, EphA8, EphA10, EphB1, EphB2, EphB3, EphB5, EphB6, c-Src and kinases of the JAK family such as TYK2; wherein the compound is a compound of the formula (I or I′): or a salt, solvate, tautomer or N-oxide thereof wherein R 0′ , R 1 , R 1′ , R 2′ , R 3′ , R 4′ , A′, X′, E, A and M are as defined in the claims.

  使用该化合物制造药物，用于预防或治疗以下疾病状态或条件：A. 由激酶介导的疾病状态或条件，其中激酶是BCR-abl、VEGFR、PDGFR、EGFR、Flt3、JAK（例如JAK2或JAK3）、C-abl、PDK1、Chk（例如Cbk1或Chk2）、FGFR（例如FGFR3）、Ret、Eph（例如EphB2或EphB4）或Src（例如cSrc）；或B. 癌症，其癌细胞含有耐药激酶突变，该耐药激酶突变是：（a）苏氨酸门卫突变；或（b）耐药门卫突变；或（c）伊马替尼耐药突变；或（d）尼洛替尼耐药突变；或（e）达沙替尼耐药突变；或（f）KIT中的T670I突变；或（g）PDGFR中的T674I突变；或（h）EGFR中的T790M突变；或（i）abl中的T315I突变；或C. 表达突变分子靶点的癌症，该突变分子靶点是BCRabl、c-kit、PDGF、EGF受体或ErbB2的突变形式；或D. 由激酶介导的疾病，其中激酶在与其他癌症药物结合或相互作用的蛋白质区域中具有突变，但不与式（I）或（I'）化合物结合或相互作用，例如选择自c-abl、c-kit、PDGFR（包括PDGFR-beta和PDGFR-alpha）和ErbB家族成员，如EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）、ErbB3和ErbB4，包括Ephrin受体家族成员，如EphA1、EphA2、EphA3、EphA4、EphA5、EphA8、EphA10、EphB1、EphB2、EphB3、EphB5、EphB6、c-Src和JAK家族的激酶；其中该化合物是式（I或I'）的化合物：或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中R0'、R1、R1'、R2'、R3'、R4'、A'、X'、E、A和M如权利要求所定义。