2-[1-(4-amino-2-methylpyrimidin-5-ylmethyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]ethyl toluene-4-sulfonate | 934534-00-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 2-[1-(4-amino-2-methylpyrimidin-5-ylmethyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]ethyl toluene-4-sulfonate
• CAS: 934534-00-6
• 化学式: C₁₇H₂₀N₆O₃S
• 分子量: 388.45
• InChiKey: FBLPZPAVXYATIP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.26
• 重原子数：
  27.0
• 可旋转键数：
  7.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  125.88
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  9.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-[1-(4-amino-2-methylpyrimidin-5-ylmethyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]ethyl toluene-4-sulfonate 在 sodium azide 、 copper(ll) sulfate pentahydrate 、 sodium ascorbate 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 为溶剂， 生成 5‐[(4‐{2‐[4‐(4‐fluorophenyl)‐1H‐1,2,3‐triazol‐1‐yl]ethyl}‐1H‐1,2,3‐triazol‐1‐yl)methyl]‐2‐methylpyrimidin‐4‐amine
  参考文献：
  名称：

  基于三唑的硫胺素类似物对二磷酸硫胺素依赖性酶的抑制作用

  摘要：

  硫胺素代谢为辅酶硫胺素二磷酸 (ThDP)。中断硫胺素的利用会导致疾病状态。氧硫胺素是一种硫胺素类似物，代谢为氧硫胺二磷酸 (OxThDP)，可抑制 ThDP 依赖性酶。氧硫胺已被用于验证硫胺素作为抗疟疾药物靶点的利用。然而，由于其快速清除，体内需要高剂量的氧硫胺素，并且其效力随着硫胺素水平的升高而显着降低。我们在此报告了具有三唑环和异羟肟酸盐尾巴的细胞可渗透硫胺素类似物，取代了 ThDP 的噻唑鎓环和二磷酸基团。我们描述了它们对 ThDP 依赖性酶和恶性疟原虫的广谱竞争性抑制作用增殖。我们展示了如何通过同时使用我们的化合物和氧硫胺素来探测细胞硫胺素利用途径。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.3c00047
• 作为产物：
  描述：

  5-azidomethyl-2-methylpyrimidine-4-ylamine 在 吡啶 、 copper(ll) sulfate pentahydrate 、 sodium ascorbate 作用下， 以 水 、 乙二胺 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 2-[1-(4-amino-2-methylpyrimidin-5-ylmethyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]ethyl toluene-4-sulfonate
  参考文献：
  名称：

  基于三唑的硫胺素类似物对二磷酸硫胺素依赖性酶的抑制作用

  摘要：

  硫胺素代谢为辅酶硫胺素二磷酸 (ThDP)。中断硫胺素的利用会导致疾病状态。氧硫胺素是一种硫胺素类似物，代谢为氧硫胺二磷酸 (OxThDP)，可抑制 ThDP 依赖性酶。氧硫胺已被用于验证硫胺素作为抗疟疾药物靶点的利用。然而，由于其快速清除，体内需要高剂量的氧硫胺素，并且其效力随着硫胺素水平的升高而显着降低。我们在此报告了具有三唑环和异羟肟酸盐尾巴的细胞可渗透硫胺素类似物，取代了 ThDP 的噻唑鎓环和二磷酸基团。我们描述了它们对 ThDP 依赖性酶和恶性疟原虫的广谱竞争性抑制作用增殖。我们展示了如何通过同时使用我们的化合物和氧硫胺素来探测细胞硫胺素利用途径。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.3c00047

文献信息

• Synthesis and biological evaluation of pyrophosphate mimics of thiamine pyrophosphate based on a triazole scaffold
  作者：Karl M. Erixon、Chester L. Dabalos、Finian J. Leeper

  DOI：10.1039/b806580b

  日期：——

  extremely potent triazole inhibitors with K(I) values down to 20 pM, compared to a K(D) value of 0.35 microM for TPP. This triazole scaffold was used for further investigation and six analogues containing mimics of the pyrophosphate group were synthesised and tested for inhibition of PDC. Several effective analogues were found with K(I) values down to around 1 nM.

  合成了硫胺素焦磷酸盐（TPP）的新型基于三唑的焦磷酸盐类似物，并测试了其对运动发酵单胞菌（Zymomonas mobilis）丙酮酸脱羧酶（PDC）的抑制作用。在有效的两步操作中，将硫胺素的噻唑鎓环替换为三唑。然后，焦磷酸化作用可制得非常有效的三唑抑制剂，其K（I）值低至20 pM，而TPP的K（D）值为0.35 microM。该三唑支架用于进一步研究，合成了六种含有焦磷酸盐基团模拟物的类似物，并测试了其对PDC的抑制作用。发现了几种有效的类似物，其K（I）值低至约1 nM。
• Inhibition of pyruvate decarboxylase from Z. mobilis by novel analogues of thiamine pyrophosphate: investigating pyrophosphate mimics
  作者：Karl M. Erixon、Chester L. Dabalos、Finian J. Leeper

  DOI：10.1039/b615861g

  日期：——

  Replacement of the thiazolium ring of thiamine pyrophosphate with a triazole gives extremely potent inhibitors of pyruvate decarboxylase from Z. mobilis, with KI values down to 20 pM; this system was used to explore pyrophosphate mimics and several effective analogues were discovered.

  将硫氮杂环庚烷环替换为三氮唑使得硫胺素焦磷酸衍生物成为非常有效的Z. mobilis中丙酮酸脱羧酶抑制剂，其Ki值降至20 pM；此系统被用于探索焦磷酸类物，并发现了数个有效的类似物。
• Design of thiamine analogues for inhibition of thiamine diphosphate (ThDP)-dependent enzymes: Systematic investigation through Scaffold-Hopping and C2-Functionalisation
  作者：Alex H.Y. Chan、Terence C.S. Ho、Rimsha Irfan、Rawia A.A. Hamid、Emma S. Rudge、Amjid Iqbal、Alex Turner、Anna K.H. Hirsch、Finian J. Leeper

  DOI：10.1016/j.bioorg.2023.106602

  日期：2023.9

  inhibition is to use thiamine/ThDP analogues, which typically feature a neutral aromatic ring in place of the positively charged thiazolium ring of ThDP. While ThDP analogues have aided work in understanding the structural and mechanistic aspects of the enzyme family, at least two key questions regarding the ligand design strategy remain unresolved: 1) which is the best aromatic ring? and 2) how can we achieve

  二磷酸硫胺素 (ThDP) 是维生素 B 1的生物活性形式，是所有生物体细胞代谢过程所需的必需辅酶。尽管各个酶在底物偏好和生化反应方面存在显着差异，但 ThDP 依赖性酶都需要 ThDP 作为催化活性的辅酶。通过化学抑制研究这些酶的作用的一种流行方法是使用硫胺素/ThDP 类似物，其通常具有中性芳香环代替 ThDP 带正电的噻唑鎓环。虽然 ThDP 类似物有助于理解酶家族的结构和机制方面的工作，但有关配体设计策略的至少两个关键问题仍未解决：1）哪个是最好的芳环？2）我们如何才能实现对特定 ThDP 依赖性酶的选择性？在这项工作中，我们合成了这些类似物的衍生物，涵盖了过去十年中使用的所有中心芳环，并对所有化合物作为几种 ThDP 依赖性酶的抑制剂进行了头对头比较。因此，我们建立了中心环的性质与这些 ThDP 竞争性酶抑制剂的抑制谱之间的关系。我们还证明，在中心环上引入 C2 取代基来探索独特