(1r,3R,5S)-6‘-bromo-3,5-dimethylspiro[cyclohexane-1,2‘-indene]-1’,4(3’H)-dione | 1454700-85-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 茚满类
• 英文名称: (1r,3R,5S)-6‘-bromo-3,5-dimethylspiro[cyclohexane-1,2‘-indene]-1’,4(3’H)-dione
• 英文别名: (1r,3R,5S)-6'-bromo-3,5-dimethylspiro[cyclohexane-1,2'-indene]-1',4(3'H)-dione
• CAS: 1454700-85-6
• 化学式: C₁₆H₁₇BrO₂
• 分子量: 321.214
• InChiKey: VGHSAHAGIACVBP-ORMTXKICSA-N

物化性质

• 沸点：
  435.3±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.42±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.81
• 重原子数：
  19.0
• 可旋转键数：
  0.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  34.14
• 氢给体数：
  0.0
• 氢受体数：
  2.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1r,3R,5S)-6‘-bromo-3,5-dimethylspiro[cyclohexane-1,2‘-indene]-1’,4(3’H)-dione 在 盐酸 、 iron(III) chloride 、 titanium(IV) tetraethanolate 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 硼烷-叔丁基胺 、 水 、 sodium hydride 、 三乙胺 、 tri tert-butylphosphoniumtetrafluoroborate 、 锌 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 正己烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 、 mineral oil 为溶剂， 25.0~90.0 ℃ 、13.33 kPa 条件下， 反应 10.5h， 生成 (1r,1′R,3R,4R,5S)-2″-((2-fluoro-2-methylpropyl)amino)-4-methoxy-3,5-dimethyl-5″-oxo-3′H,5″H-dispiro[cyclohexane-1,2′-indene-1′,4″-thiazole]-6′-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  BACE 抑制剂 BI 1147560 BS 和 BI 1181181 MZ 的工艺开发

  摘要：

  描述了两种β位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶 (BACE) 抑制剂的大规模合成的发展。发现了新的方法来克服现有程序的安全性和可扩展性问题。通过将氨基甲酰基阴离子添加到N-亚磺酰基酮亚胺，以高非对映选择性形成空间位阻季新戊基立构中心。芳基腈是通过不含钯和氰化物的亲电氰化反应安装的，该氰化反应受芳基镁衍生物与二甲基丙二腈的转腈作用影响。基于丙二酸二乙酯和二苄胺起始原料，设计了一条通往氧杂环丁基甲基胺侧链的安全路线。开发了一种温和的烯胺氟化反应，用于合成氟代异丁胺侧链。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.2c00325
• 作为产物：
  描述：

  在 水 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以29.42 kg的产率得到(1r,3R,5S)-6‘-bromo-3,5-dimethylspiro[cyclohexane-1,2‘-indene]-1’,4(3’H)-dione
  参考文献：
  名称：

  BACE 抑制剂 BI 1147560 BS 和 BI 1181181 MZ 的工艺开发

  摘要：

  描述了两种β位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶 (BACE) 抑制剂的大规模合成的发展。发现了新的方法来克服现有程序的安全性和可扩展性问题。通过将氨基甲酰基阴离子添加到N-亚磺酰基酮亚胺，以高非对映选择性形成空间位阻季新戊基立构中心。芳基腈是通过不含钯和氰化物的亲电氰化反应安装的，该氰化反应受芳基镁衍生物与二甲基丙二腈的转腈作用影响。基于丙二酸二乙酯和二苄胺起始原料，设计了一条通往氧杂环丁基甲基胺侧链的安全路线。开发了一种温和的烯胺氟化反应，用于合成氟代异丁胺侧链。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.2c00325

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND THEIR USE AS BACE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS ET LEUR UTILISATION EN TANT QU'INHIBITEURS DE BACE
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2016055858A1

  公开（公告）日：2016-04-14

  The present application relates to compounds of formula (I), (la), or (lb) and their pharmaceutical compositions/preparations. This application further relates to methods of treating or preventing Αβ-related pathologies such as Down's syndrome, β- amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI ("mild cognitive impairment"), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia, including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease.

  本申请涉及式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物及其药物组合物/制剂。本申请进一步涉及治疗或预防与Αβ相关的病理学，如唐氏综合症，β-淀粉样蛋白血管病，如但不限于脑淀粉样蛋白血管病或遗传性脑出血，与认知损害相关的疾病，如但不限于MCI（“轻度认知损害”），阿尔茨海默病，记忆丧失，与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状，与疾病如阿尔茨海默病或痴呆症相关的神经退行性疾病，包括混合性血管性和退行性起源的痴呆，早老性痴呆，老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆的方法。
• [EN] PROCESS FOR MAKING N-SULFINYL a-AMINO AMIDES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE FABRICATION DE N-SULFINYL &Agr;-AMINO AMIDES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014081558A1

  公开（公告）日：2014-05-30

  Disclosed is a process for making diastereomeric N-sulfinyl α-amino amides by reaction of chiral sulfinimines with formamides and lithium diisopropylamide. The process of the invention provides the N-sulfinyl α-amino amides in high yields and with high diastereoselectivity.

  揭示了一种通过手性亚砜胺与甲酰胺和异丙基锂反应制备非对映异构的N-亚砜基α-氨基酰胺的方法。该发明的方法可高产率地提供N-亚砜基α-氨基酰胺，并具有高对映选择性。
• INHIBITORS OF BETA-SECRETASE
  申请人：Bukhtiyarov Yuri

  公开号：US20140057927A1

  公开（公告）日：2014-02-27

  The present invention relates to spirocyclic acylguanidines and their use as inhibitors of the β-secretase enzyme (BACE1) activity, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as therapeutic agents in the treatment of neurodegenerative disorders, disorders characterized by cognitive decline, cognitive impairment, dementia and diseases characterized by production of β-amyloid aggregates.

  本发明涉及螺环式酰基胍和其作为β-分泌酶（BACE1）活性抑制剂的用途，包含同样成分的药物组合物，以及将其用作治疗神经退行性疾病、认知衰退、认知障碍、痴呆和由β-淀粉样蛋白聚集产生的疾病的治疗剂的方法。
• Toward β-Secretase-1 Inhibitors with Improved Isoform Selectivity
  作者：Patrik Johansson、Karin Kaspersson、Ian K. Gurrell、Elisabeth Bäck、Susanna Eketjäll、Clay W. Scott、Gvido Cebers、Philip Thorne、Michael J. McKenzie、Haydn Beaton、Paul Davey、Karin Kolmodin、Jörg Holenz、Mark E. Duggan、Samantha Budd Haeberlein、Roland W. Bürli

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01716

  日期：2018.4.26

  clustered according to their selectivity profiles. Selective BACE1 inhibitors were found to exhibit two distinct conformational features proximal to the flap and the S3 subpocket. Several new molecules were designed and tested to make use of this observation. The combination of a pyrimidinyl C-ring and a methylcyclohexyl element resulted in lead molecule 28, which exhibited ∼50-fold selectivity. Compared

  BACE1负责APP蛋白水解的第一步，导致有毒的Aβ产生，并且已被表明在Alzheimer病的发病机理中起关键作用。相关的亚型BACE2被认为与色素细胞特异性黑素细胞蛋白的加工有关。为避免对色素沉着的潜在影响，我们研究了开发同工型选择性BACE1抑制剂的可行性。分析了47种化合物的共晶结构，并根据其选择性分布进行聚类。发现选择性的BACE1抑制剂在皮瓣和S3亚袋附近表现出两个不同的构象特征。利用这一观察结果，设计并测试了几种新分子。嘧啶基C环和甲基环己基元素的结合产生了铅分子28，表现出约50倍的选择性。与非选择性BACE1 / 2抑制剂相比，28抑制人黑素细胞对PMEL加工的抑制作用明显降低，表明该抑制剂具有良好的功能选择性。
• Compounds and their use as BACE inhibitors
  申请人：AstraZeneca AB

  公开号：US10053453B2

  公开（公告）日：2018-08-21

  The present application relates to compounds of formula (I), (Ia), or (Ib) and their pharmaceutical compositions/preparations. This application further relates to methods of treating or preventing Aβ-related pathologies such as Down's syndrome, β-amyloid angiopathy such as but not limited to cerebral amyloid angiopathy or hereditary cerebral hemorrhage, disorders associated with cognitive impairment such as but not limited to MCI (“mild cognitive impairment”), Alzheimer's disease, memory loss, attention deficit symptoms associated with Alzheimer's disease, neurodegeneration associated with diseases such as Alzheimer's disease or dementia, including dementia of mixed vascular and degenerative origin, pre-senile dementia, senile dementia and dementia associated with Parkinson's disease.

  本申请涉及式(I)、(Ia)或(Ib)化合物及其药物组合物/制剂。本申请还涉及治疗或预防 Aβ 相关病症的方法，如唐氏综合征、β-淀粉样血管病变，如但不限于脑淀粉样血管病变或遗传性脑出血、与认知障碍相关的疾病，如但不限于 MCI（"轻度认知障碍"）、阿尔茨海默病、记忆力减退、与阿尔茨海默病相关的注意力缺陷症状、与阿尔茨海默病或痴呆等疾病相关的神经变性，包括血管性和变性混合性痴呆、老年前期痴呆、老年性痴呆和与帕金森病相关的痴呆。