2’-deoxy-2’,2’-difluoro-D-cytidine-5’-O-[phenyl(benzyloxy-L-alaninyl)]-(R)-phosphate | 1562406-26-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘧啶核苷
• 英文名称: 2’-deoxy-2’,2’-difluoro-D-cytidine-5’-O-[phenyl(benzyloxy-L-alaninyl)]-(R)-phosphate
• 英文别名: gemcitabine-[phenyl(benzoxy-L-alaninyl)]-(R)-phosphate；Fosgemcitabine palabenamide, p(R)-；benzyl (2S)-2-[[[(2R,3R,5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4,4-difluoro-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate
• CAS: 1562406-26-1
• 化学式: C₂₅H₂₇F₂N₄O₈P
• 分子量: 580.482
• InChiKey: NHTKGYOMICWFQZ-LHFSRKHSSA-N

物化性质

• 沸点：
  708.4±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.51±0.1 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  40
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  162
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-amino-1-((2R,4R,5R)-4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3,3-difluoro-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)pyrimidin-2(1H)-one 在 盐酸 、 叔丁基氯化镁 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 2’-deoxy-2’,2’-difluoro-D-cytidine-5’-O-[phenyl(benzyloxy-L-alaninyl)]-(R)-phosphate
  参考文献：
  名称：

  Preparation Method of Nucleoside Phosphoramidate Prodrugs and Intermediates Thereof

  摘要：

  本公开提供了一种新颖的核苷酸磷酰胺酯前药及其中间体的制备方法。具体而言，该方法被采用用于对第一步的反应产物进行异构体分离，然后进行两步化学合成，以制备高纯度化合物S p -1。该方法操作简单方便，成本低廉。制备得到的单一异构体S p -1具有高纯度，其HPLC纯度为95%或更高，进一步可达99%或更高。该方法适用于工业生产，并能满足临床研究的需求。此外，本公开还提供了用于制备高纯度化合物S p -1及其制备方法的关键中间体磷试剂。

  公开号：

  US20180237466A1

文献信息

• [EN] DIASTEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF PHOSPHATE DERIVATIVES AND OF THE GEMCITABINE PRODRUG NUC-1031<br/>[FR] SYNTHÈSE DIASTÉRÉOSÉLECTIVE DE DÉRIVÉS DE PHOSPHATE ET DU PROMÉDICAMENT DE GEMCITABINE NUC-1031
  申请人：NUCANA BIOMED LTD

  公开号：WO2017098252A1

  公开（公告）日：2017-06-15

  The present invention provides a method for the preparation of intermediates useful in the synthesis of gemcitabine-[phenyl-benzoxy-L-alaninyl)]-phosphate. It also provides a method of preparing gemcitabine-[phenyl-benzoxy-L-alaninyl)]-phosphate.

  本发明提供了一种用于合成吉西他滨-[苯基苯氧基-L-丙氨酰)]-磷酸盐中间体的制备方法。它还提供了一种制备吉西他滨-[苯基苯氧基-L-丙氨酰)]-磷酸盐的方法。
• Phosphoramidate Compound and Preparation Method and Crystal Thereof
  申请人：BrightGene Bio-Medical Technology Co., Ltd.

  公开号：US20180244701A1

  公开（公告）日：2018-08-30

  The present disclosure involves a composition enriched in compound 61501b, wherein the compound 61501b has a purity of not less than 90% or more. The composition has a significant advantage in preparing a high-purity compound Sp-1. In addition, the present disclosure also provides a preparation method of the composition enriched in compound 61501b. The method adopts a crystallization technique to perform separation and purification, has a simple and convenient operation and good reproducibility, and therefore the compound 61501b in the prepared composition has high purity and quality. Further, the present disclosure also involves a novel crystal form of compound 61501b.

  本公开涉及一种富含61501b化合物的组合物，其中61501b化合物的纯度不低于90%。该组合物在制备高纯度化合物Sp-1方面具有显著优势。此外，本公开还提供了一种富含61501b化合物的组合物的制备方法。该方法采用结晶技术进行分离和纯化，操作简便方便，具有良好的可重复性，因此制备的组合物中的61501b化合物具有高纯度和质量。此外，本公开还涉及61501b化合物的一种新型晶型。
• Single Diastereomers of the Clinical Anticancer ProTide Agents NUC-1031 and NUC-3373 Preferentially Target Cancer Stem Cells <i>In Vitro</i>
  作者：Magdalena Slusarczyk、Michaela Serpi、Essam Ghazaly、Benson M. Kariuki、Christopher McGuigan、Chris Pepper

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c02194

  日期：2021.6.24

  A 3′-protected route toward the synthesis of the diastereomers of clinically active ProTides, NUC-1031 and NUC-3373, is described. The in vitro cytotoxic activities of the individual diastereomers were found to be similar to their diastereomeric mixtures. In the KG1a cell line, NUC-1031 and NUC-3373 have preferential cytotoxic effects on leukemic stem cells (LSCs). These effects were not diastereomer-specific

  描述了合成具有临床活性的 ProTides、NUC-1031 和 NUC-3373 的非对映异构体的 3' 保护途径。在体外发现单个非对映体的细胞毒活性与其非对映体混合物相似。在 KG1a 细胞系中，NUC-1031 和 NUC-3373 对白血病干细胞 (LSC) 具有优先的细胞毒作用。这些作用不是非对映异构体特异性的，并且分别用亲本核苷类似物吉西他滨和 FUDR 未观察到。此外，NUC-1031 优先靶向原发性 AML 样本中的 LSC 和前列腺癌细胞系 LNCaP 中的癌症干细胞。尽管其机制仍未完全解决，但 NUC-1031 处理的细胞在 LSC 和大块肿瘤部分中显示出三磷酸水平增加。由于 ProTides 不依赖于核苷转运蛋白，因此 ProTides 观察到的 LSC 靶向似乎可能是由，至少部分引起，
• [EN] COMBINATION THERAPY<br/>[FR] TRAITEMENT COMBINÉ
  申请人：NUCANA BIOMED LTD

  公开号：WO2017109444A1

  公开（公告）日：2017-06-29

  This invention relates to a combination of gemcitabine-[phenyl-benzoxy-L-alaninyl)]- phosphate (chemical name: 2'-Deoxy-2',2'-difluoro-D-cytidine-5'-O-[phenyl (benzoxy-L- alaninyl)] phosphate)(NUC-1031) and a platinum-based anticancer agent selected from cisplatin, picoplatin, lipoplatin and triplatin. The combinations are useful in the treatment of cancer and particularly biliary tractand bladder cancer.

  本发明涉及一种吉西他滨-[苯基苯氧基-L-丙氨酸]-磷酸酯（化学名：2'-脱氧-2'，2'-二氟-D-胞苷-5'-O-[苯基（苯氧基-L-丙氨酸）]磷酸酯）（NUC-1031）与从顺铂、匹柔比汀、脂质顺铂和三铂中选择的铂类抗癌药物的组合物。该组合物在治疗癌症，特别是胆道和膀胱癌方面有用。
• Composition enriched in single isomer of NUC-1031 and preparation method and use thereof
  申请人：BrightGene Bio-Medical Technology Co., Ltd.

  公开号：US10689413B2

  公开（公告）日：2020-06-23

  Provided is a preparation method of a composition enriched in compound Sp-1. The method performs isomer separation on a reaction product from the first step, and then performs a two-step chemical synthesis, so as to prepare a composition comprising high-purity compound Sp-1, wherein the HPLC purity of the single isomer Sp-1 is 90% or more. Provided is a composition enriched in compound Sp-1. The composition has an inhibitory effect on tumor cell proliferation in vitro significantly higher than that of NUC-1031 and compound Rp-1. Also provided are the use of the composition, and a pharmaceutical composition comprising the composition and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

  本文提供了一种富含化合物 Sp-1 的组合物的制备方法。该方法对第一步的反应产物进行异构体分离，然后进行两步化学合成，从而制备出含有高纯度化合物 Sp-1 的组合物，其中单一异构体 Sp-1 的 HPLC 纯度为 90% 或以上。本文提供了一种富含化合物 Sp-1 的组合物。该组合物对体外肿瘤细胞增殖的抑制效果明显高于 NUC-1031 和化合物 Rp-1。还提供了该组合物的用途，以及包含该组合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。