(±)-trans-7-bromo-6-chloro-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)acetonyl]quinazolin-4(3H)-one hydrobromide | 64924-67-0

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 分析标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: (±)-trans-7-bromo-6-chloro-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)acetonyl]quinazolin-4(3H)-one hydrobromide
• 英文别名: trans-7-bromo-6-chloro-3-(3-(3-hydroxypiperidine-2-yl)-2-oxopropyl)quinazolin-4(3H)-one hydrobromide；(rac)-halofuginone hydrobromide；halofuginone hydrobromide；7-Bromo-6-chloro-3-(3-((2S,3R)-3-hydroxypiperidin-2-yl)-2-oxopropyl)quinazolin-4(3H)-one hydrobromide；7-bromo-6-chloro-3-[3-[(2S,3R)-3-hydroxypiperidin-2-yl]-2-oxopropyl]quinazolin-4-one;hydrobromide
• CAS: 64924-67-0
• 化学式: BrH*C₁₆H₁₇BrClN₃O₃
• 分子量: 495.598
• InChiKey: SJUWEPZBTXEUMU-LDXVYITESA-N

物化性质

• 熔点：
  247° (dec)
• 溶解度：
  在DMSO中水中的溶解度为至100mM。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.46
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  82
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Halofuginone hydrobromide (RU-19110 hydrobromide) 是一种低毒性衍生物，可以从 Dichroa febrifuga 中分离出来。它是一种 ATP 竞争性的脯氨酰-tRNA 合成酶抑制剂，Ki 值为 18.3 nM，并且是 I 型胶原的特异性抑制剂，可通过抑制 TGF-β 活性来减轻骨关节炎。

靶点

• Ki: 18.3±0.5 nM (脯氨酰-tRNA 合成酶)

体外研究

Halofuginone 竞争性地通过占据脯氨酰-tRNA 合成酶的脯氨酸和 tRNA 结合口袋来抑制该酶。在 KYSE70 和 A549 细胞中，不同浓度 (1, 10, 100, 1000, 10000 nM) 的 Halofuginone 在 48 小时内的半数抑制浓度（IC50）分别为 114.6 和 58.9 nM。同样，在相同细胞系中，24 小时内不同浓度 (1, 10, 100, 1000 nM) 的 Halofuginone 对 NRF2 蛋白的半数抑制浓度（IC50）分别为 22.3 和 37.2 nM。Halofuginone 在这两组细胞中的全球蛋白质合成 IC50 值分别为 22.6 和 45.7 nM。

细胞活力测定

• 细胞系: KYSE70 (人类食道癌，携带 NRF2 基因突变) 和 A549 (携带 KEAP1 基因突变)
• 浓度: 1, 10, 100, 1000, 10000 nM
• 时间: 48 小时
• 结果: 半数抑制浓度（IC50）分别为 114.6 和 58.9 nM

蛋白质合成测定

• 细胞系: KYSE70 (人类食道癌，携带 NRF2 基因突变) 和 A549 (携带 KEAP1 基因突变)
• 浓度: 1, 10, 100, 1000 nM
• 时间: 24 小时
• 结果: 半数抑制浓度（IC50）分别为 22.3 和 37.2 nM

体内研究

Halofuginone (0.2, 0.5, 1 或 2.5 mg/kg) 每隔一天腹腔注射一次共一个月，可减轻前交叉韧带切断术（ACLT）小鼠的骨关节炎进展。低浓度 (0.2 或 0.5 mg/kg) 对软骨下骨影响较小，而高浓度 (2.5 mg/kg) 可导致关节软骨中蛋白聚糖丢失。

Halofuginone (0.25 mg/kg) 每日腹腔注射 16 天可减少肿瘤中的 NRF2 蛋白水平。与单纯使用载体或仅用顺铂相比，联合使用 Halofuginone 和顺铂显著抑制了肿瘤体积增长。

动物模型

• ACLT 小鼠:

  • 动物: 3 个月龄雄性 C57BL/6J (野生型) 小鼠
  • 剂量: 0.2, 0.5, 1 或 2.5 mg/kg
  • 给药方式: 每隔一天腹腔注射一次共一个月
  • 结果: 减轻了 ACLT 小鼠的骨关节炎进展

• 肿瘤模型:

  • 动物: 6 至 8 周龄 BALB/C nu/nu (裸鼠)
  • 剂量: 0.25 mg/kg
  • 给药方式: 每日腹腔注射 16 天
  • 结果: 联合使用 Halofuginone 和顺铂显著抑制了肿瘤体积，NRF2 蛋白水平也有所下降

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (±)-trans-7-bromo-6-chloro-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)acetonyl]quinazolin-4(3H)-one hydrobromide 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 7-bromo-6-chloro-3-[2-hydroxy-3-(3-hydroxy-2-piperidyl)propyl]quinazolin-4-one
  参考文献：
  名称：

  喹唑啉酮生物碱非布夫净及其类似物防治卵菌引起的植物病害

  摘要：

  控制由卵菌真菌引起的植物病害仍然是作物保护研究中的一个挑战。确定控制植物病原体的新起点的研究表明，喹唑啉酮生物碱非布福净 (1) 和卤福净 (2) 在微量滴定试验中有效抑制致病疫霉的生长。然而，尽管IC 50 分别为0.13 和0.06 ppm 的非常好的体外活性，两种化合物都没有表现出对番茄植物上的致病疫霉的良好控制。创建脯氨酰-tRNA 合成酶（卤夫酮的分子靶点）的同源模型有助于了解 2 与结合袋之间的相互作用，并指导进一步衍生物的合成。最终，我们发现 deoxy-Febrifugine ( 14 ) 和 Halofuginol ( 17 ) 及其衍生物能够控制 P.

  DOI：

  10.1002/ejoc.202101522
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸 在 盐酸 、 N-氯代丁二酰亚胺 、 ammonium cerium (IV) nitrate 、 potassium tert-butylate 、 氢溴酸 、 potassium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 (±)-trans-7-bromo-6-chloro-3-[3-(3-hydroxy-2-piperidyl)acetonyl]quinazolin-4(3H)-one hydrobromide
  参考文献：
  名称：

  高效抗球虫药物卤夫酮氢溴酸盐的新合成

  摘要：

  背景：Halofuginone hydrobromide (1) 被认为是一种有效的药物，可以对抗家禽中的几种艾美球虫 (E.)。在本文中，我们描述了一种方便且低成本的化合物制备方法，以及对其活性的初步验证。方法：首先以间氯甲苯为原料，采用常规工艺制备7-溴-6-氯喹唑啉-4(3H)-一(2)，然后创造性地分两步引入氯丙酮。最后，由7-bromo-6-chloro-3-(3-cholroacetonyl) quinazolin-4(3H)-one(4)通过缩合、环化、脱保护和脱保护等四步反应得到卤夫酮氢溴酸盐(1)。异构化。相关中间体和目标化合物的结构经熔点、红外、质谱和1H-NMR表征。除了，分别通过降低死亡率、体重减轻、粪便卵囊排泄和肠道病理，评估了添加化合物 1 的鸡日粮以 6、3 和 1.5 mg/1 kg 的剂量对感染 E.tenella 的鸡的保护作用。结果：在传统研究的基础上

  DOI：

  10.3390/molecules22071086

文献信息

• Pharmaceutical Compositions Comprising Deuterium-Enriched Perillyl Alcohol, Iso-Perillyl Alcohol and Derivatives Thereof
  申请人：NEONC TECHNOLOGIES INC.

  公开号：US20160039731A1

  公开（公告）日：2016-02-11

  The present invention, provides for a deuterium-enriched monoterpene or sesquiterpene such as perillyl alcohol, or a deuterium-enriched isomer or analog of monoterpenes or sesquiterpenes, such as isoperillyl alcohol. The present invention also provides for a deuterium-enriched derivative of a monoterpene or sesquiterpene, such as a perillyl alcohol carbamate or a deuterium-enriched derivative of an isomer or analog of a monoterpene or sesquiterpene, such as an isoperillyl alcohol carbamate. The deuterium-enriched derivative may be perillyl alcohol or isoperillyl alcohol conjugated with a therapeutic agent such as a chemotherapeutic agent. The present invention also provides for a method of treating a disease such as cancer, comprising the step of delivering to a patient a therapeutically effective amount of a deuterium-enriched compound.

  本发明提供了一种氘增强的单萜或倍半萜，例如桃金娘醇，或者一种氘增强的单萜或倍半萜的同系物或类似物，例如异桃金娘醇。本发明还提供了一种单萜或倍半萜的氘增强衍生物，例如桃金娘醇碳酰胺或一种单萜或倍半萜的同系物或类似物的氘增强衍生物，例如异桃金娘醇碳酰胺。所述氘增强衍生物可以是与治疗剂如化疗剂结合的桃金娘醇或异桃金娘醇。本发明还提供了一种治疗疾病如癌症的方法，包括向患者提供治疗有效量的氘增强化合物。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS OF DECREASING MEDICATION ERRORS<br/>[FR] COMPOSITIONS ET MÉTHODES DESTINÉES À RÉDUIRE LES ERREURS DE MÉDICATION
  申请人：AZHC LLC

  公开号：WO2019014420A1

  公开（公告）日：2019-01-17

  The present disclosure provides for a method of decreasing medication errors by adding an odorant to a pharmaceutical composition comprising an active agent. The odorant has a distinct and characteristic odor. Thus, the pharmaceutical composition comprising the active agent can be properly identified by the characteristic odor.

  本公开提供了一种通过向包含活性成分的药物组合物中添加香料来减少药物错误的方法。该香料具有独特且特征性的气味。因此，可以通过这种特征性气味正确识别包含活性成分的药物组合物。
• [EN] PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING POH DERIVATIVES<br/>[FR] COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES COMPRENANT DES DÉRIVÉS DE POH
  申请人：NEONC TECH INC

  公开号：WO2021061752A1

  公开（公告）日：2021-04-01

  The present invention provides for a derivative of monoterpene or sesquiterpene, such as a perillyl alcohol derivative. For example, the perillyl alcohol derivative may be a perillyl alcohol carbamate. The perillyl alcohol derivative may be perillyl alcohol conjugated with a therapeutic agent such as a chemotherapeutic agent. The present invention also provides for a method of treating a disease such as a primary cutaneous lymphoma which may be a cutaneous T cell lymphoma (CTCL). The CTCL may be mycosis fungoides, primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma (ALCL), or Sezary syndrome. A patient may be administered a therapeutically effective amount of a derivative of monoterpene (or sesquiterpene).

  本发明提供了一种单萜或倍半萜的衍生物，例如一种胡椒醇衍生物。例如，该胡椒醇衍生物可以是胡椒醇碳酰胺。胡椒醇衍生物可以是胡椒醇与治疗剂如化疗药物结合的产物。本发明还提供了一种治疗疾病的方法，例如原发皮肤淋巴瘤，可能是皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）。CTCL可能是真菌病样皮肤T细胞淋巴瘤、原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）或塞扎里综合征。可以向患者施用一种单萜（或倍半萜）衍生物的治疗有效量。
• METHOD FOR PREPARING HALOFUGINONE DERIVATIVE
  申请人：Wang Xiaoqi

  公开号：US20120178929A1

  公开（公告）日：2012-07-12

  A method for preparing a halofuginone derivative, in particular a method for preparing an inhibitor medicament expressed by specific I-type procollagen in the invention a condensate of formula (II) reacts for 12-35 hours in a catalytic hydrogenation solvent with the existence of Ni—B amorphous alloy catalyst, at the hydrogen pressure of 0.1-10 Mpa and at the temperature of 10-60° C., and then the catalyst is filtered, the filtrate is decompressed to recover the solvent, the pH value is regulated to obtain a crude product of formula (I), and the crude product of the formula (I) is refined to obtain a refined product of formula (I).

  一种制备半氟吡咯醇衍生物的方法，特别是一种制备在发明中通过特定I型前胶原表达的抑制剂药物的方法，其中公式（II）的缩聚物在存在Ni—B非晶合金催化剂的催化氢化溶剂中，在0.1-10 Mpa的氢压和10-60°C的温度下反应12-35小时，然后过滤催化剂，将滤液减压以回收溶剂，调节pH值以获得公式（I）的粗产品，将公式（I）的粗产品精制以获得公式（I）的精制产品。
• [EN] SUBSTITUTED PYRIDINE AND PYRAZINE BMI-1 INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE BMI-1 À BASE DE PYRIDINE ET DE PYRAZINE SUBSTITUÉES
  申请人：PTC THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2015076800A1

  公开（公告）日：2015-05-28

  Amine substituted pyridine and pyrazine compounds and forms thereof that inhibit the function and reduce the level of B -cell specific Moloney murine leukemia virus integration site 1 (Bmi-1) protein and methods for their use to inhibit Bmi-1 function and reduce the level of Bmi-1 to treat a cancer mediated by Bmi-1 are described herein.

  本文描述了替代吡啶和吡嗪化合物及其形式，这些化合物抑制B-细胞特异性Moloney小鼠白血病病毒整合位点1（Bmi-1）蛋白的功能并降低其水平的方法，以及它们的用途方法，用于抑制Bmi-1的功能并降低Bmi-1的水平，以治疗由Bmi-1介导的癌症。