{4-[3,5-diiodo-4-(prop-2-yn-1-yloxy)phenoxy]-3,5-diiodophenyl}acetic acid | 2166393-85-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: {4-[3,5-diiodo-4-(prop-2-yn-1-yloxy)phenoxy]-3,5-diiodophenyl}acetic acid
• 英文别名: propargyl tetrac；9Krh8W5L2X；2-[4-(3,5-diiodo-4-prop-2-ynoxyphenoxy)-3,5-diiodophenyl]acetic acid
• CAS: 2166393-85-5
• 化学式: C₁₇H₁₀I₄O₄
• 分子量: 785.882
• InChiKey: OTHXTXWHKRKURN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  652.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  2.482±0.06 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  55.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  {4-[3,5-diiodo-4-(prop-2-yn-1-yloxy)phenoxy]-3,5-diiodophenyl}acetic acid 、 在 copper(ll) sulfate pentahydrate 、 sodium ascorbate 、 三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 4.0h， 以180 mg的产率得到2-[4-[4-[[1-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[(4-Chlorophenyl)methoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl]triazol-4-yl]methoxy]-3,5-diiodophenoxy]-3,5-diiodophenyl]acetic acid
  参考文献：
  名称：

  Composition of scalable thyrointegrin antagonists with improved blood brain barrier penetration and retention into brain tumors

  摘要：

  化学化合物/组合物、合成方法和使用方法。这些化合物/组合物是针对与聚合物共轭的甲状腺整合素拮抗剂。这些化合物/组合物还包括另一个也与聚合物共轭的取代基。这些化合物/组合物表现出通过血脑屏障的摄取增加，以及在其中的保留和在肿瘤内的保留。这些化合物/组合物还可能包括改进的合成可扩展性、改进的纯度、改进的水溶性，以及固体产品或中间体。这些化合物/组合物可能表现出改进的抗血管生成作用和对特定疾病，尤其是需要血脑屏障透过性的癌症，如胶质母细胞瘤（GBM），的改进疗效。

  公开号：

  US10961204B1
• 作为产物：
  描述：

  methyl-2-(4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl)acetate 在 potassium carbonate 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 丙酮 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 {4-[3,5-diiodo-4-(prop-2-yn-1-yloxy)phenoxy]-3,5-diiodophenyl}acetic acid
  参考文献：
  名称：

  合成四碘代甲状腺乙酸（​​tetrac）的新类似物作为治疗癌症的新型血管生成抑制剂

  摘要：

  在血管生成过程中，整联蛋白是细胞表面跨膜受体家族的成员，在血管形成和血管生长因子的局部释放中起着至关重要的作用。甲状腺激素，例如升-thyroxine（T 4）和3,5,3'-三碘-升-甲腺氨酸（T 3），通过整合素αvβ3受体促进血管发生和肿瘤细胞增殖。处或附近的精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸上的整合素α结合口袋（RGD）的识别位点v β 3，tetraiodothyroacetic酸（tetrac，T的脱氨基衍生物4）是thyrointegrin受体拮抗剂和块T的动作3和第4以及不同的生长因子介导的血管生成。在这项研究中，我们通过修饰tetrac的酚部分合成了新颖的tetrac类似物，并使用用于小鼠血管生成的Matrigel栓塞模型测试了它们的抗血管生成活性。药理活性结果表明，tetrac可以适应多种修饰并保持其抗血管生成活性。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2018.02.045

文献信息

• New Thyrointegrin α_vβ₃ Antagonist with a Scalable Synthesis, Brain Penetration, and Potent Activity against Glioblastoma Multiforme
  作者：Bruce A. Hay、Kavitha Godugu、Noureldien H. E. Darwish、Kazutoshi Fujioka、Thangirala Sudha、Ozlem Ozen Karakus、Shaker A. Mousa

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00350

  日期：2021.5.13

  bioanalysis problems due to PEG polydispersity and large-scale synthesis issues led to a search for new molecules, culminating in the discovery of fb-PMT, a conjugate of tetrac and monodisperse PEG36, with a lipophilic 4-fluorobenzyl group at the opposite end of the PEG chain. fb-PMT reduces GBM tumor growth and viability by up to 98%, is suitable for large-scale synthesis, and is amenable to bioanalysis

  之前我们已经报道，α v β 3抑制剂P-bi-TAT是与聚乙二醇（PEG）MW 4000共轭的甲状腺激素代谢产物四碘甲状腺乙酸（​​tetrac）的双功能版本，在多形胶质母细胞瘤（GBM）小鼠模型中具有出色的疗效。然而，由于PEG多分散性和大规模合成问题而引起的生物分析问题导致人们寻找新的分子，最终发现了fb-PMT，它是tetrac和单分散PEG36的共轭物，在另一端具有亲脂性4-氟苄基PEG链的 fb-PMT可将GBM肿瘤的生长和存活率降低多达98％，适用于大规模合成，并且适合使用基于质谱的检测进行生物分析。皮下给药后该化合物的2 0和脑水平。
• NON-CLEAVABLE POLYMER CONJUGATED WITH ALPHA V BETA 3 INTEGRIN THYROID ANTAGONISTS
  申请人：NANOPHARMACEUTICALS, LLC

  公开号：US20170348425A1

  公开（公告）日：2017-12-07

  Chemical compositions and methods of synthesis thereof. The compositions disclosed and described herein are directed toward and classified as anti-angiogenic thyrointegrin antagonists, which may be capable of reacting with one or more cell surface receptors of the integrin αvβ3 receptor family. Anti-angiogenic thyrointegrin antagonists or derivatives thereof are conjugated via a non-cleavable linker having an amine, diamine or triazole linkage to polymers of Polyethylene Glycol, cyclodextrin, chitosan, alginic acid or hyaluronic acid, forming a single chemical entity. Utility of the compositions disclosed may treat angiogenesis-mediated disorders such as Cancer (Solid tumors and Liquid tumors), ocular disorders (Diabetic Retinopathy and Age-related Macular Degeneration), inflammatory disorders (arthritis, osteoarthritis), atherosclerosis, lesions, and dermatology (Rosacea, Psoriasis, skin cancer) and diseases mediated or dependent upon the generation of new blood cells via angiogenesis to persist and the treatment thereof or dependent on antagonizing the formation of new blood vessels to slow or eliminate angiogenic pathways.

  化学成分及其合成方法。本文所披露和描述的化合物是针对和分类为抗血管生成的甲状腺整合素拮抗剂，可能能够与整合素αvβ3受体家族的一个或多个细胞表面受体发生反应。抗血管生成的甲状腺整合素拮抗剂或其衍生物通过非可切割的连接剂（具有胺、二胺或三唑键）与聚合物聚乙二醇、环糊精、壳聚糖、海藻酸或透明质酸结合，形成单一的化学实体。所披露的化合物可用于治疗血管生成介导的疾病，如癌症（实体肿瘤和液体肿瘤）、眼部疾病（糖尿病视网膜病变和年龄相关性黄斑变性）、炎症性疾病（关节炎、骨关节炎）、动脉粥样硬化、损伤和皮肤科疾病（酒渣鼻、银屑病、皮肤癌）以及通过血管生成产生新血细胞以维持和治疗相关的疾病，或通过拮抗新血管形成来减缓或消除血管生成途径。
• Triazole Modified Tetraiodothyroacetic Acid Conjugated to Polyethylene Glycol: High Affinity Thyrointegrin α_vβ₃ Antagonist with Potent Anticancer Activities in Glioblastoma Multiforme
  作者：Mehdi Rajabi、Kavitha Godugu、Thangirala Sudha、Dhruba J. Bharali、Shaker A. Mousa

  DOI：10.1021/acs.bioconjchem.9b00742

  日期：2019.12.18

  Discovery of bioactive molecules that target integrins has implicated their role in tumor angiogenesis, tumor growth, metastasis, and other pathological angiogenesis processes. Integrins are members of a family of cell surface receptors that play a critical role in the angiogenesis process. Tetraiodothyroacetic acid (tetrac), a deaminated derivative of l-thyroxine (T4), is a “thyrointegrin” antagonist that blocks the actions of l-triiodothyronine (T3) and T4 with an interaction site that is located at or near the RGD recognition site identified on integrin αvβ3’s binding pocket (thyrointegrin αvβ3 receptors). We have enhanced the biological activity of a tetrac-based inhibitor via significantly improving its αvβ3 receptor binding affinity by introducing a triazole ring on the outer ring of tetrac and covalently conjugating to polymer to increase the product’s hydrophilicity via PEGylation. The product, P-bi-TAT, was restricted from nuclear translocation and demonstrated high blood brain barrier permeability and retention in contrast to the non-PEG conjugated derivative. Results of biological activity indicated that this macromolecule new chemical entity P-bi-TAT has greater than 400-fold potent integrin αvβ3 affinity versus the parent compound tetrac and has potent anticancer/anti-angiogenesis efficacy against glioblastoma multiforme (GBM). P-bi-TAT administered subcutaneously once daily for 21 days at 1–10 mg/kg mouse body weight resulted in a dose-dependent suppression of GBM tumor growth and viability as monitored with IVIS imaging (P < 0.001). GBM tumors had >95% volume loss and maximal loss of GBM cell viability during the 21 days ON-treatment experiment as well as in the 21 days ON followed by 21 days OFF-treatment experiment (P < 0.001). In conclusion, P-bi-TAT is a promising lead clinical candidate effective in the treatment of human GBM.

  靶向整合素的生物活性分子的发现表明它们在肿瘤血管生成、肿瘤生长、转移和其他病理性血管生成过程中的作用。整合素是细胞表面受体家族的成员，在血管生成过程中发挥着关键作用。四碘甲状腺乙酸 (tetrac) 是 L-甲状腺素 (T4) 的脱氨基衍生物，是一种“甲状腺整合素”拮抗剂，可通过位于 RGD 识别位点或附近的相互作用位点阻断 L-三碘甲状腺原氨酸 (T3) 和 T4 的作用在整合素 αvβ3 的结合口袋（甲状腺整合素 αvβ3 受体）上鉴定。我们通过在 tetrac 的外环上引入三唑环并与聚合物共价结合以通过 PEG 化增加产品的亲水性，显着提高其 αvβ3 受体结合亲和力，从而增强了基于 tetrac 的抑制剂的生物活性。与非 PEG 缀合衍生物相比，该产品 P-bi-TAT 的核易位受到限制，并表现出高血脑屏障渗透性和保留性。生物活性结果表明，这种大分子新化学实体P-bi-TAT的整合素αvβ3亲和力是母体化合物tetrac的400倍以上，并且对多形性胶质母细胞瘤（GBM）具有有效的抗癌/抗血管生成功效。 P-bi-TAT 以 1-10 mg/kg 小鼠体重每天皮下注射一次，持续 21 天，结果对 GBM 肿瘤生长和活力产生剂量依赖性抑制（通过 IVIS 成像监测）（P < 0.001）。在21天ON治疗实验以及21天ON后21天OFF治疗实验中，GBM肿瘤的体积损失>95%，并且GBM细胞活力最大损失（P < 0.001）。总之，P-bi-TAT 是一种有效治疗人类 GBM 的有前途的主要临床候选药物。
• Design, synthesis, and biological evaluation of novel bifunctional thyrointegrin antagonists for neuroblastoma
  作者：Ozlem Ozen Karakus、Kavitha Godugu、Kazutoshi Fujioka、Shaker A. Mousa

  DOI：10.1016/j.bmc.2021.116250

  日期：2021.7

  Receptor-mediated cancer therapy has received much attention in the last few decades. Neuroblastoma and other cancers of the sympathetic nervous system highly express norepinephrine transporter (NET) and cell plasma membrane integrin αvβ3. Dual targeting of the NET and integrin αvβ3 receptors using a Drug-Drug Conjugate (DDC) might provide effective treatment strategy in the fight against neuroblastoma

  在过去的几十年里，受体介导的癌症治疗受到了很多关注。神经母细胞瘤和交感神经系统的其他癌症高度表达去甲肾上腺素转运蛋白 (NET) 和细胞质膜整合素αvβ3。使用药物-药物偶联物 (DDC) 双重靶向 NET 和整合素 αvβ3 受体可能为对抗神经母细胞瘤和其他神经内分泌肿瘤提供有效的治疗策略。在这项工作中，我们合成了三种双靶向 BG-P 400 -TAT 衍生物，dI-BG-P 400 -TAT、dM-BG-P 400 -TAT 和 BG-P 400-PAT 分别含有二碘苯、二甲氧基苯和哌嗪基团。这些衍生物利用去甲肾上腺素转运蛋白 (NET) 和整联蛋白 αvβ3 受体，根据使用神经母细胞瘤 SK-N-F1 细胞系在神经母细胞瘤动物模型中的评估，同时调节这两个靶标。在三种合成的药物中，哌嗪取代的 BG-P 400 -PAT 表现出强效的整联蛋白 αvβ3 拮抗作用，并将神经母细胞瘤肿瘤生长和癌细胞活力降低
• Discovery of dual targeting PEGylated BG-P1600-TAT to norepinephrine transporter (NET) and thyrointegrin αvβ3 in the treatment of neuroblastoma
  作者：Ozlem Ozen Karakus、Kavitha Godugu、Shaker A. Mousa

  DOI：10.1016/j.bmc.2021.116278

  日期：2021.8

  growing in interest as novel anticancer agents for targeted cancer therapy. The aim of this study was to synthesize a poly(ethylene glycol) (PEG) conjugated anticancer drug for neuroblastoma, which is the most common extracranial solid tumor of childhood and the deadliest tumor of infancy. In our previous studies, we designed and synthesized a dual targeting agent using benzylguanidine (BG) conjugated

  聚合物-药物偶联物作为用于靶向癌症治疗的新型抗癌剂越来越受到关注。本研究的目的是合成一种用于治疗神经母细胞瘤的聚（乙二醇）（PEG）共轭抗癌药物，神经母细胞瘤是儿童期最常见的颅外实体瘤，也是婴儿期最致命的肿瘤。在我们之前的研究中，我们使用苄基胍 (BG) 与高亲和力甲状腺整合素 αvβ3 拮抗剂 TriAzole 四碘甲状腺乙酸 (TAT) 结合，通过与 PEG400 的不可切割键合来设计和合成双靶向剂，以制备 BG-P 400-TAT 及其衍生物作为抗神经母细胞瘤的药物。在这里，我们通过将聚合物长度更改为 1600 分子量来改善药效特性并增加溶解度。TAT 基团作为整联蛋白 αvβ3 拮抗剂，BG 基团可通过去甲肾上腺素转运蛋白 (NET) 系统被神经母细胞瘤细胞吸收，与 PEG 1600结合形成 BG-PEG 1600 -TAT。BG-PEG 1600 -TAT 对整联蛋白 αvβ3的结合亲和力是BG-P