cis-5-thiol metabolite | 1147350-77-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: cis-5-thiol metabolite
• 英文别名: 2-(1-((S)-1-(2-chlorophenyl)-2-methoxy-2-oxoethyl)-4-mercaptopiperidin-3-ylidene)acetic acid；R-361015；2-[1-[(1S)-1-(2-chlorophenyl)-2-methoxy-2-oxoethyl]-4-sulfanylpiperidin-3-ylidene]acetic acid
• CAS: 1147350-77-3
• 化学式: C₁₆H₁₈ClNO₄S
• 分子量: 355.842
• InChiKey: CWUDNVCEAAXNQA-WUJWULDRSA-N

物化性质

• 沸点：
  517.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.37±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.1
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  67.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  cis-5-thiol metabolite 在 盐酸 、 四氯化钛 、 potassium carbonate 、 锌 作用下， 以 甲醇 、 乙醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 41.0h， 生成 [(2Z)-2-[1-[(1S)-1-(2-chlorophenyl)-2-methoxy-2-oxoethyl]-4-sulfanylpiperidin-3-ylidene]acetyl]oxymethyl (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-icosa-5,8,11,14,17-pentaenoate
  参考文献：
  名称：

  [EN] PRODRUGS OF ANTI-PLATELET AGENTS
  [FR] PROMÉDICAMENTS D'AGENTS ANTIPLAQUETTAIRES

  摘要：

  公开的是化合物的化学式(I)、化学式(II)、化学式(la)、化学式(IIb)或其药用可接受的盐、多型体、溶剂合物、对映体、立体异构体及其水合物。包括化学式(I)、化学式(II)、化学式(la)、化学式(IIb)的有效量的药物组合物可用于治疗或管理缺血、中风、脑血栓形成、动脉血栓形成、血栓性脑血管疾病、心血管疾病和血栓。

  公开号：

  WO2013168024A1
• 作为产物：
  描述：

  邻氯苯乙腈 在 苄基三乙基氯化铵 、 溴 、 碳酸氢钠 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 水 、 甲苯 、 正丁醇 为溶剂， 反应 89.5h， 生成 cis-5-thiol metabolite
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF ATHEROTHROMBOSIS
  [FR] COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS POUR LE TRAITEMENT DE L'ATHÉROTROMBOSE

  摘要：

  本公开提供公式I的化合物或其药用可接受的盐，以及其多晶型、对映体、立体异构体、溶剂合物和水合物。这些盐可以制成药物组合物。药物组合物可以用于口服、经皮、经粘膜、糖浆、局部、延长释放、持续释放或注射的给药。这种组合物可用于治疗血管疾病或病况，如血栓性脑血管或心血管疾病或其相关并发症。

  公开号：

  WO2013024376A1

文献信息

• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING ATHEROTHROMBOSIS<br/>[FR] COMPOSITIONS ET MÉTHODES POUR LE TRAITEMENT DE LA THROMBOSE ATHÉROSCLÉREUSE
  申请人：KANDULA MAHESH

  公开号：WO2013168022A1

  公开（公告）日：2013-11-14

  Provided are compounds of formula (I), pharmaceutical acceptable salts, polymorphs, solvates, enantiomers, stereoisomers and hydrates thereof. The pharmaceutical compositions comprising the compounds may be formulated for oral, buccal, rectal, topical, transdermal, transmucosal, intravenous, parenteral administration, syrup or injection, and may be used for the treatment or management of ischemia, cerebral thrombosis, arterial thrombosis, thrombotic cerebrovascular, cardiovascular diseases and blood clots.

  提供的是式(I)的化合物，药用可接受的盐，多型体，溶剂合物，对映体，立体异构体及其水合物。包含这些化合物的药物组合物可用于口服、颊内、直肠、局部、经皮、经粘膜、静脉、肠道给药、糖浆或注射剂的配制，并可用于治疗或管理缺血、脑血栓形成、动脉血栓形成、血栓性脑血管疾病、心血管疾病和血栓。
• Prodrugs of anti-platelet agents
  申请人：Kandula Mahesh

  公开号：US09175008B1

  公开（公告）日：2015-11-03

  The invention relates to the compounds of formula I, formula II, formula Ia, formula IIb or its pharmaceutical acceptable salts, as well as polymorphs, solvates, enantiomers, stereoisomers and hydrates thereof. The pharmaceutical compositions comprising an effective amount of compounds of formula I, formula II, formula Ia, formula IIb and methods for treating or preventing atherothrombosis may be formulated for oral, buccal, rectal, topical, transdermal, transmucosal, intravenous, parenteral administration, syrup, or injection. Such compositions may be used to treatment or management of ischemia, stroke, cerebral thrombosis, arterial thrombosis, thrombotic cerebrovascular, cardiovascular diseases and blood clots.

  该发明涉及公式I、公式II、公式Ia、公式IIb或其药用可接受盐，以及其多晶型、溶剂合物、对映体、立体异构体和水合物。包含公式I、公式II、公式Ia、公式IIb化合物的有效量的药物组合物，以及用于治疗或预防动脉血栓形成的方法可以制成口服、颊内、直肠、局部、经皮、经粘膜、静脉、肠道给药、糖浆或注射剂。这种组合物可用于治疗或管理缺血、中风、脑血栓形成、动脉血栓形成、血栓性脑血管疾病和血栓。
• Bioactivation of Clopidogrel and Prasugrel: Factors Determining the Stereochemistry of the Thiol Metabolite Double Bond
  作者：Patrick M. Dansette、Dan Levent、Assia Hessani、Daniel Mansuy

  DOI：10.1021/acs.chemrestox.5b00133

  日期：2015.6.15

  metabolism of prasugrel or its thiolactone metabolite in the presence of GSH and that metabolites having the trans configuration of the double bond are only formed when microsomal incubations are done in the presence of thiols, such as GSH, N-acetyl-cysteine, and mercaptoethanol. Intermediate formation of thioesters resulting from the reaction of GSH with the thiolactone sulfoxide metabolite appears

  四氢噻吩并吡啶系列的抗血栓药氯吡格雷和普拉格雷是前药，必须在两个步骤中代谢才能具有药理活性。第一步是形成硫代内酯代谢物。第二步是进一步氧化，形成硫代内酯亚砜，其水解开口导致亚磺酸，亚磺酸最终被还原成相应的活性顺式硫醇。关于具有双键反式构型的活性顺式硫醇异构体的形成的数据很少，在这方面最引人注目的结果是顺式和反式都在存在谷胱甘肽（GSH）的情况下，人肝微粒体在氯吡格雷的代谢中形成了硫醇，而用该药物治疗的患者血清中仅检测到顺式硫醇。该文章表明，在存在GSH的情况下，普拉格雷或其硫代内酯代谢物的微粒体代谢也会形成反式硫醇，并且只有在存在硫醇的情况下进行微粒体温育时，才会形成具有双键反式构型的代谢物。如GSH，N-乙酰半胱氨酸和巯基乙醇。由GSH与硫代内酯亚砜代谢产物反应形成的硫酯的中间形成似乎是造成反式的原因硫醇的形成。在微粒体温育中添加人肝细胞溶质导致反式硫醇代谢物形成的急剧减少。这些数据表明
• Identification of the Human Cytochrome P450 Enzymes Involved in the Two Oxidative Steps in the Bioactivation of Clopidogrel to Its Pharmacologically Active Metabolite
  作者：Miho Kazui、Yumi Nishiya、Tomoko Ishizuka、Katsunobu Hagihara、Nagy A. Farid、Osamu Okazaki、Toshihiko Ikeda、Atsushi Kurihara

  DOI：10.1124/dmd.109.029132

  日期：2010.1

  The aim of the current study is to identify the human cytochrome P450 (P450) isoforms involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabolite. In the in vitro experiments using cDNA-expressed human P450 isoforms, clopidogrel was metabolized to 2-oxo-clopidogrel, the immediate precursor of its pharmacologically active metabolite. CYP1A2, CYP2B6, and CYP2C19 catalyzed this reaction. In the same system using 2-oxo-clopidogrel as the substrate, detection of the active metabolite of clopidogrel required the addition of glutathione to the system. CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4 contributed to the production of the active metabolite. Secondly, the contribution of each P450 involved in both oxidative steps was estimated by using enzyme kinetic parameters. The contribution of CYP1A2, CYP2B6, and CYP2C19 to the formation of 2-oxo-clopidogrel was 35.8, 19.4, and 44.9%, respectively. The contribution of CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, and CYP3A4 to the formation of the active metabolite was 32.9, 6.76, 20.6, and 39.8%, respectively. In the inhibition studies with antibodies and selective chemical inhibitors to P450s, the outcomes obtained by inhibition studies were consistent with the results of P450 contributions in each oxidative step. These studies showed that CYP2C19 contributed substantially to both oxidative steps required in the formation of clopidogrel active metabolite and that CYP3A4 contributed substantially to the second oxidative step. These results help explain the role of genetic polymorphism of CYP2C19 and also the effect of potent CYP3A inhibitors on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel in humans and on clinical outcomes.

  本研究旨在确定参与氯吡格雷生物活化为其药理活性代谢物的两个氧化步骤的人类细胞色素 P450（P450）同工酶。在使用 cDNA 表达的人类 P450 同工酶进行的体外实验中，氯吡格雷被代谢为 2-氧代氯吡格雷，即其药理活性代谢物的直接前体。CYP1A2、CYP2B6 和 CYP2C19 催化了这一反应。在以 2-oxo-clopidogrel 为底物的同一系统中，检测氯吡格雷的活性代谢物需要在系统中添加谷胱甘肽。CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 对活性代谢物的产生做出了贡献。其次，利用酶动力学参数估算了参与两个氧化步骤的每个 P450 的贡献。CYP1A2、CYP2B6和CYP2C19对2-氧代氯吡格雷形成的贡献率分别为35.8%、19.4%和44.9%。CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 对活性代谢物形成的贡献率分别为 32.9%、6.76%、20.6% 和 39.8%。在使用 P450s 抗体和选择性化学抑制剂进行的抑制研究中，抑制研究得出的结果与 P450 在每个氧化步骤中的贡献结果一致。这些研究表明，CYP2C19 对形成氯吡格雷活性代谢物所需的两个氧化步骤都有很大贡献，而 CYP3A4 则对第二个氧化步骤有很大贡献。这些结果有助于解释 CYP2C19 基因多态性的作用，以及强效 CYP3A 抑制剂对氯吡格雷人体药代动力学和药效学以及临床结果的影响。