5'-氨基-5'-脱氧-2',3'-O-(1-甲基乙亚基)-N-苄基腺苷 | 1010855-46-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 中文名称: 5'-氨基-5'-脱氧-2',3'-O-(1-甲基乙亚基)-N-苄基腺苷
• 英文名称: N-Benzyl-5'-amino-2'-O,3'-O-isopropylidene-5'-deoxyadenosine
• 英文别名: 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(aminomethyl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl]-N-benzylpurin-6-amine
• CAS: 1010855-46-5
• 化学式: C₂₀H₂₄N₆O₃
• 分子量: 396.449
• InChiKey: CXSROOKSAJRFTC-NVQRDWNXSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  109
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5'-氨基-5'-脱氧-2',3'-O-(1-甲基乙亚基)-N-苄基腺苷 在 盐酸 、 lithium aluminium tetrahydride 、 sodium cyanoborohydride 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  组蛋白甲基转移酶 DOT1L 的选择性抑制剂：设计、合成和晶体学研究

  摘要：

  组蛋白 H3-赖氨酸 79 (H3K79) 甲基转移酶 DOT1L 在正常细胞分化以及急性白血病的发生中起关键作用。我们使用基于结构和机制的设计来发现几种有效的 DOT1L 抑制剂，IC(50) 值低至 38 nM。这些抑制剂对其他四种代表性组蛋白赖氨酸和精氨酸甲基转移酶 G9a、SUV39H1、PRMT1 和 CARM1 仅表现出微弱的活性或没有活性。DOT1L-抑制剂复合物的 X 射线晶体结构表明，抑制剂的 N6-甲基基团有利地位于 DOT1L 的主要疏水腔中，提供了观察到的高选择性。结构分析表明，它将破坏至少一个 H 键和/或对其他组蛋白甲基转移酶具有空间排斥。

  DOI：

  10.1021/ja206312b
• 作为产物：
  描述：

  6-苄基腺苷 在 氯化亚砜 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 一水合肼 、 三苯基膦 、 原甲酸三甲酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 5'-氨基-5'-脱氧-2',3'-O-(1-甲基乙亚基)-N-苄基腺苷
  参考文献：
  名称：

  组蛋白甲基转移酶 DOT1L 的选择性抑制剂：设计、合成和晶体学研究

  摘要：

  组蛋白 H3-赖氨酸 79 (H3K79) 甲基转移酶 DOT1L 在正常细胞分化以及急性白血病的发生中起关键作用。我们使用基于结构和机制的设计来发现几种有效的 DOT1L 抑制剂，IC(50) 值低至 38 nM。这些抑制剂对其他四种代表性组蛋白赖氨酸和精氨酸甲基转移酶 G9a、SUV39H1、PRMT1 和 CARM1 仅表现出微弱的活性或没有活性。DOT1L-抑制剂复合物的 X 射线晶体结构表明，抑制剂的 N6-甲基基团有利地位于 DOT1L 的主要疏水腔中，提供了观察到的高选择性。结构分析表明，它将破坏至少一个 H 键和/或对其他组蛋白甲基转移酶具有空间排斥。

  DOI：

  10.1021/ja206312b

文献信息

• Synthesis and Structure–Activity Relationship Investigation of Adenosine-Containing Inhibitors of Histone Methyltransferase DOT1L
  作者：Justin L. Anglin、Lisheng Deng、Yuan Yao、Guobin Cai、Zhen Liu、Hong Jiang、Gang Cheng、Pinhong Chen、Shuo Dong、Yongcheng Song

  DOI：10.1021/jm300917h

  日期：2012.9.27

  Histone3-lysine79 (H3K79) methyltransferase DOT1L has been found to be a drug target for acute leukemia with MLL (mixed lineage leukemia) gene translocations. A total of 55 adenosine-containing compounds were designed and synthesized, among which several potent DOT1L inhibitors were identified with Ki values as low as 0.5 nM. These compounds also show high selectivity (>4500-fold) over three other histone methyltransferases

  组蛋白 3-赖氨酸 79 (H3K79) 甲基转移酶 DOT1L 已被发现是具有 MLL（混合谱系白血病）基因易位的急性白血病的药物靶点。总共设计和合成了 55 种含腺苷的化合物，其中鉴定了几种有效的 DOT1L 抑制剂，K i值低至 0.5 nM。与其他三种组蛋白甲基转移酶相比，这些化合物还显示出高选择性（> 4500 倍）。讨论了这些化合物对 DOT1L 的抑制活性的构效关系 (SAR)。强效 DOT1L 抑制剂对 MLL 易位白血病细胞系 MV4;11 和 THP1 的增殖具有选择性活性，EC 504–11 μM 的值。等温滴定量热研究表明，两种代表性抑制剂以高亲和力与 DOT1L:核小体复合物结合，仅与酶辅因子 SAM（S-腺苷-1-甲硫氨酸）竞争，而不与底物核小体竞争。
• Self-Duplicating Amplification in a Dynamic Combinatorial Library
  作者：Shengguang Xu、Nicolas Giuseppone

  DOI：10.1021/ja710248q

  日期：2008.2.1

  A dynamic combinatorial library has been designed to produce a set of constituents among which one is able to self-complementarily direct its duplication. The overall molecular distribution in the library evolves along both kinetic and thermodynamic biases, leading to the amplification of the species that reproduces most efficiently and to the depletion of the other competitors.

  一个动态组合库被设计成产生一组成分，其中一个能够自我互补地指导其复制。文库中的整体分子分布沿着动力学和热力学偏差发展，导致繁殖效率最高的物种扩增并耗尽其他竞争者。