(S,S,2S,2′S)-N,N′-((1R,1′R,2S,2′S)-2,2′-(hexa-2,4-diyne-1,6-diylbis(oxy))bis(1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,1-diyl))bis(1-((S)-3,3-dimethyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide) | 1514922-66-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (S,S,2S,2′S)-N,N′-((1R,1′R,2S,2′S)-2,2′-(hexa-2,4-diyne-1,6-diylbis(oxy))bis(1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,1-diyl))bis(1-((S)-3,3-dimethyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide)
• 英文别名: (2S)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[[(2S)-2-(methylamino)propanoyl]amino]butanoyl]-N-[(1R,2S)-2-[6-[[(1R,2S)-1-[[(2S)-1-[(2S)-3,3-dimethyl-2-[[(2S)-2-(methylamino)propanoyl]amino]butanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]hexa-2,4-diynoxy]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]pyrrolidine-2-carboxamide
• CAS: 1514922-66-7
• 化学式: C₅₆H₇₈N₈O₈
• 分子量: 991.284
• InChiKey: UFQXTNWHNXJMSQ-IYMUHQDJSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.3
• 重原子数：
  72
• 可旋转键数：
  19
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.61
• 拓扑面积：
  200
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (1R,2S)-1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 copper diacetate 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 potassium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 (S,S,2S,2′S)-N,N′-((1R,1′R,2S,2′S)-2,2′-(hexa-2,4-diyne-1,6-diylbis(oxy))bis(1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,1-diyl))bis(1-((S)-3,3-dimethyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide)
  参考文献：
  名称：

  发现一种新型的二聚体Smac模拟物作为有效的IAP拮抗剂，可导致临床候选癌症的治疗（AZD5582）

  摘要：

  设计并制备了一系列基于Smac的AVPI基序的二聚体化合物，作为凋亡蛋白抑制剂（IAPs）的拮抗剂。细胞效能，物理性质和药代动力学参数的优化导致化合物14（AZD5582）的鉴定，该化合物与cIAP1，cIAP2和XIAP的BIR3域有效结合（IC 50分别为15、21和15 nM）。 。该化合物在体外以亚纳摩尔浓度引起cIAP1降解并诱导MDA-MB-231乳腺癌细胞系凋亡。当对带有MDA-MB-231异种移植的小鼠静脉内给药时，14导致在肿瘤细胞内cIAP1降解和caspase-3裂解，并在每周两次服用3.0 mg / kg的剂量后引起实质性的肿瘤消退。在所检查的200多种癌细胞系中，只有一小部分具有14种抗增殖作用，这与其他已发表的IAP抑制剂一致。由于其体外和体内特性，有14种药物被提名为临床开发的候选药物。

  DOI：

  10.1021/jm401075x

文献信息

• Discovery of a Novel Class of Dimeric Smac Mimetics as Potent IAP Antagonists Resulting in a Clinical Candidate for the Treatment of Cancer (AZD5582)
  作者：Edward J. Hennessy、Ammar Adam、Brian M. Aquila、Lillian M. Castriotta、Donald Cook、Maureen Hattersley、Alexander W. Hird、Christopher Huntington、Victor M. Kamhi、Naomi M. Laing、Danyang Li、Terry MacIntyre、Charles A. Omer、Vibha Oza、Troy Patterson、Galina Repik、Michael T. Rooney、Jamal C. Saeh、Li Sha、Melissa M. Vasbinder、Haiyun Wang、David Whitston

  DOI：10.1021/jm401075x

  日期：2013.12.27

  of dimeric compounds based on the AVPI motif of Smac were designed and prepared as antagonists of the inhibitor of apoptosis proteins (IAPs). Optimization of cellular potency, physical properties, and pharmacokinetic parameters led to the identification of compound 14 (AZD5582), which binds potently to the BIR3 domains of cIAP1, cIAP2, and XIAP (IC50 = 15, 21, and 15 nM, respectively). This compound

  设计并制备了一系列基于Smac的AVPI基序的二聚体化合物，作为凋亡蛋白抑制剂（IAPs）的拮抗剂。细胞效能，物理性质和药代动力学参数的优化导致化合物14（AZD5582）的鉴定，该化合物与cIAP1，cIAP2和XIAP的BIR3域有效结合（IC 50分别为15、21和15 nM）。 。该化合物在体外以亚纳摩尔浓度引起cIAP1降解并诱导MDA-MB-231乳腺癌细胞系凋亡。当对带有MDA-MB-231异种移植的小鼠静脉内给药时，14导致在肿瘤细胞内cIAP1降解和caspase-3裂解，并在每周两次服用3.0 mg / kg的剂量后引起实质性的肿瘤消退。在所检查的200多种癌细胞系中，只有一小部分具有14种抗增殖作用，这与其他已发表的IAP抑制剂一致。由于其体外和体内特性，有14种药物被提名为临床开发的候选药物。