5'-O-(3'-deoxy-2',3'-didehydrothymidinyl)-O-(4-bromophenyl)-N-[(S)-methoxyalaninyl]-phosphoramidate | 635312-23-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 5'-O-(3'-deoxy-2',3'-didehydrothymidinyl)-O-(4-bromophenyl)-N-[(S)-methoxyalaninyl]-phosphoramidate
• 英文别名: (R_P)-N-[p-(4-bromopheny)-2',3'-didehydro-3'-deoxy-5'-thymidylyl]-L-alanine methyl ester；5'-[4-bromophenyl methoxy alaninylphosphate]-2',3'-didehydro-3'-deoxythymidine；(R_P)-stampidine；stampidine；methyl (2S)-2-[[(4-bromophenoxy)-[[(2S,5R)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]methoxy]phosphoryl]amino]propanoate
• CAS: 635312-23-1
• 化学式: C₂₀H₂₃BrN₃O₈P
• 分子量: 544.296
• InChiKey: VPABMVYNSQRPBD-NQXQZCDUSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  133
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5'-O-(3'-deoxy-2',3'-didehydrothymidinyl)-O-(4-bromophenyl)-N-[(S)-methoxyalaninyl]-phosphoramidate 在 Subtilisin Carlsberg serine protease 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 生成 4-溴苯酚 、 alaninyl-d4T-monophosphate
  参考文献：
  名称：

  蛋白酶介导的司他夫定磷酸氨基芳基酯衍生物的酶促水解和活化。

  摘要：

  几种蛋白酶能够水解司他夫定的芳基取代的氨基磷酸酯衍生物，从而形成活性代谢产物丙氨酰基d4T单磷酸酯。枯草蛋白酶蛋白酶A，枯草杆菌蛋白酶Griseus，枯草杆菌蛋白酶Carlsberg，木瓜，芽孢杆菌是水解司他夫定衍生物的最有效蛋白酶之一，并且使用几种蛋白酶抑制剂来阻断这些氨基磷酸酯衍生物的水解已证实了其活性的特异性。我们发现这些蛋白酶在司他夫定衍生物的磷中心具有手性选择性。我们的结果表明，细胞蛋白酶可能负责这些氨基磷酸酯衍生物的活化。此外，我们表明，酶促水解发生在这些前药的羧甲基酯侧链上，并且不会发生这些酶对磷中心的直接攻击。最后，我们描述了迄今未知的司他夫定的这些氨基磷酸酯衍生物的活化和病毒抑制特性的新型活化途径。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2004.11.015
• 作为产物：
  描述：

  司他夫定 在 三乙胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 120.0h， 生成 5'-O-(3'-deoxy-2',3'-didehydrothymidinyl)-O-(4-bromophenyl)-N-[(S)-methoxyalaninyl]-phosphoramidate
  参考文献：
  名称：

  Venkatachalam, Taracad K.; Qazi, Sanjive; Uckun, Fatih M., Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 2006, vol. 56, # 2 A, p. 152 - 158

  摘要：

  DOI：

文献信息

• Diastereoselective Synthesis of (Aryloxy)phosphoramidate Prodrugs
  作者：Cristina Arbelo Román、Philip Wasserthal、Jan Balzarini、Chris Meier

  DOI：10.1002/ejoc.201100614

  日期：2011.7.13

  investigated by using different phenols and L-alanine methyl or benzyl ester. Generally, the reaction with 3- or 4-substituted phenols led to significantly better diastereoselectivities compared to their 2-substituted counterparts. Moreover, variation of the ester group in the amino acid residue resulted in no significant differences with regard to the obtained diastereoselectivity. From the reported results

  最近报道了第一个非对映选择性合成 3'-脱氧-2',3'-二脱氢胸苷单磷酸 (d4TMP) 的芳氧基氨基磷酸酯前药。合成方法利用手性助剂 (S)-4-isopropylthiazolidine-2-thione (2)。对于该策略，需要立体化学纯的磷酰二胺中间体。通过使用不同的酚类和 L-丙氨酸甲酯或苄酯，研究了该关键化合物的非对映选择性形成。通常，与 3-或 4-取代苯酚的反应与它们的 2-取代对应物相比导致显着更好的非对映选择性。此外，氨基酸残基中酯基的变化导致获得的非对映选择性没有显着差异。根据报告的结果，详细阐述了过渡态的模型。
• Effect of change in nucleoside structure on the activation and antiviral activity of phosphoramidate derivatives
  作者：T.K. Venkatachalam、P. Samuel、S. Qazi、F.M. Uckun

  DOI：10.1016/j.bmc.2005.04.083

  日期：2005.9

  Changing the nucleoside group of a series of phosphoramidate derivatives affects the enzyme mediated hydrolysis rate of the compounds. d4T and AZT-substituted analogs were activated by enzymes such as lipases, esterases, and proteases. On the other hand, 3dT-substituted derivatives were comparatively less prone to hydrolysis under similar experimental conditions. From the experimental results, we propose that-the most preferable nucleoside group for enzyme activation is d4T rather than AZT or 3dT. Additionally, we also observed that depending on the enzymes used the chiral selectivity of the enzymes for the phosphorus center of these phosphoramidate derivatives differed, demonstrating the importance of the nucleoside structure for this class of compounds. (c) 2005 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Venkatachalam, Taracad K.; Qazi, Sanjive; Uckun, Fatih M., Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 2006, vol. 56, # 2 A, p. 152 - 158
  作者：Venkatachalam, Taracad K.、Qazi, Sanjive、Uckun, Fatih M.

  DOI：——

  日期：——
• Protease-mediated enzymatic hydrolysis and activation of aryl phosphoramidate derivatives of stavudine
  作者：T.K. Venkatachalam、P. Samuel、S. Qazi、F.M. Uckun

  DOI：10.1016/j.ejmech.2004.11.015

  日期：2005.5

  several protease inhibitors to block the hydrolysis of these phosphoramidate derivatives. We found that these proteases exhibit chiral selectivity at the phosphorus center of stavudine derivatives. Our results indicate that cellular proteases may be responsible for the activation of these phosphoramidate derivatives. In addition, we show that the enzymatic hydrolysis takes place at the carboxymethyl ester

  几种蛋白酶能够水解司他夫定的芳基取代的氨基磷酸酯衍生物，从而形成活性代谢产物丙氨酰基d4T单磷酸酯。枯草蛋白酶蛋白酶A，枯草杆菌蛋白酶Griseus，枯草杆菌蛋白酶Carlsberg，木瓜，芽孢杆菌是水解司他夫定衍生物的最有效蛋白酶之一，并且使用几种蛋白酶抑制剂来阻断这些氨基磷酸酯衍生物的水解已证实了其活性的特异性。我们发现这些蛋白酶在司他夫定衍生物的磷中心具有手性选择性。我们的结果表明，细胞蛋白酶可能负责这些氨基磷酸酯衍生物的活化。此外，我们表明，酶促水解发生在这些前药的羧甲基酯侧链上，并且不会发生这些酶对磷中心的直接攻击。最后，我们描述了迄今未知的司他夫定的这些氨基磷酸酯衍生物的活化和病毒抑制特性的新型活化途径。