N-piperonylmaleimide | 182191-39-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并间二氧杂环戊烯类
• 英文名称: N-piperonylmaleimide
• 英文别名: 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethyl)-1H-pyrrole-2,5-dione；1-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)pyrrole-2,5-dione
• CAS: 182191-39-5
• 化学式: C₁₂H₉NO₄
• mdl: MFCD00175194
• 分子量: 231.208
• InChiKey: MRIPBMLVEZJCCW-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.166
• 拓扑面积：
  55.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-piperonylmaleimide 在 4-甲基苯磺酸吡啶 、 三乙基硼氢化锂 、 calcium chloride 、 zinc(II) chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 77.0h， 生成 (1S,3aR,4S,8aR,8bS)-4-{2-[(1,3-benzodioxol-5-yl)-methyl]-1-isopropyl-3-oxoperhydropyrrolo[3,4a]pyrrolizin-4-yl}benzonitrile
  参考文献：
  名称：

  新型非肽类凝血酶抑制剂的合成

  摘要：

  基于 X 射线结构的设计和随后对初始先导分子的改进产生了一类新型的非肽类、活性和选择性凝血酶抑制剂。这些抑制剂具有带有连接侧链的双环或三环中心核心结构，以到达酶活性位点中存在的三个结合口袋（选择性 S1 口袋、远端 D 口袋和近端 P 口袋）。制备这些化合物的关键步骤是甲亚胺叶立德之间的 1,3-偶极环加成反应，通过脱羧方法由芳香醛和 α-氨基酸原位制备，与 N-取代的马来酰亚胺（例如，参见方案 1 和 2)。所有强效抑制剂在侧链中都含有一个脒残基，用于掺入 S1 口袋，它是在合成的最后一步通过 Pinner 反应引入的。在生物测定中测试了这些化合物对凝血酶和相关丝氨酸蛋白酶胰蛋白酶的活性。具有双环中央支架的第一代先导化合物 (±)-11 和 (±)-19（方案 1）显示凝血酶抑制的 Ki 值分别为 18 μM 和 0.67 μM。构象更受限制的第二代类似物（方案 2）更活跃（（±）-22i：Ki=90

  DOI：

  10.1002/(sici)1522-2675(20000510)83:5<855::aid-hlca855>3.0.co;2-9
• 作为产物：
  描述：

  胡椒醛 在 palladium 10% on activated carbon 、 盐酸羟胺 、 氢气 、 sodium carbonate 作用下， 以 乙醚 、 乙醇 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 N-piperonylmaleimide
  参考文献：
  名称：

  An unexpected formation of the novel 7-oxa-2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-ene skeleton during the reaction of furfurylamine with maleimides and their bioprospection using a zebrafish embryo model

  摘要：

  报道了在呋喃丙胺与马来酰亚胺反应过程中发生的意外分子内环化作为一种高效绿色合成7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯骨架的新策略。

  DOI：

  10.1039/c2ob26699g

文献信息

• Structure-Based Design of Nonpeptidic Thrombin Inhibitors: Exploring the D-Pocket and the Oxyanion Hole
  作者：Patrick Betschmann、Stefan Sahli、François Diederich、Ulrike Obst、Volker Gramlich

  DOI：10.1002/1522-2675(200205)85:5<1210::aid-hlca1210>3.0.co;2-t

  日期：2002.5

  allowing introduction of these sterically demanding substituents very late in the synthesis (Schemes 5 and 6). Benzhydryl derivative (±)-2 was found to be the most selective member (Ki (trypsin)/Ki (thrombin)=1200) of this class of nonpeptidic thrombin inhibitors, while the ‘dipiperonyl' analog (±)-3 (Ki=9 nM, 7.60-fold selectivity) displays the highest potency of all compounds prepared so far (Table 1). A

  描述了一类非肽、低分子量凝血酶抑制剂的新成员的结构-活性关系，凝血酶是凝血级联反应中的关键丝氨酸蛋白酶。这些化合物源自基于 X 射线结构的设计，具有构象刚性的双环或三环核心，侧链从该核心分叉成四个主要结合口袋（远端 D、近端 P、识别或特异性 S1 和氧阴离子孔 O) 在凝血酶活性位点 (图 1)。Phenylamidinium 是 S1 口袋的首选侧链，而最活跃的抑制剂将 i-Pr 基团定向到 P 口袋中（表 1）。抑制剂合成的关键步骤是通过 1 构建中心双环或三环支架，原位制备的甲亚胺叶立德和 N-取代的马来酰亚胺的 3-偶极环加成（方案 1-3 和 8-10）。设计了一系列化合物来探索大疏水 D 口袋的结合特征。这个口袋为像二苯甲基一样庞大的亲脂性残基提供了空间。开发了一种新策略，允许在合成的后期引入这些空间要求高的取代基（方案 5 和 6）。发现二苯甲基衍生物 (±)-2 是这类非肽类凝血酶抑制剂中最具选择性的成员
• Enantiomerically Pure Thrombin Inhibitors for Exploring the Molecular-Recognition Features of the Oxyanion Hole
  作者：Kaspar Schärer、Martin Morgenthaler、Paul Seiler、François Diederich、David W. Banner、Thomas Tschopp、Ulrike Obst-Sander

  DOI：10.1002/hlca.200490225

  日期：2004.10

  specifically explore the binding features of the oxyanion hole (Schemes 2–4). Biological assays (Table) showed that the polar oxyanion hole in thrombin is not suitable for the accommodation of bulky substituents of low polarity, thereby confirming previous findings. In contrast, tricyclic lactam (+)-2 (Ki=9 nM, Ki(trypsin)/Ki(thrombin)=1055) and tricyclic imide (+)-21 (Ki=36 nM, Ki(trypsin)/Ki(thrombin)=50)

  开发了一种通过中间体假对映体的新途径，以合成外消旋和对映体纯的凝血酶的新的非肽类抑制剂，凝血酶是凝血级联反应中的关键丝氨酸蛋白酶。这些配体具有构象刚性的三环核，并用取代基修饰，以填充凝血酶活性位点的主要结合口袋（远端（D），近端（P），选择性（S1）和氧阴离子孔）（图1）。制备新抑制剂的关键步骤是在由L-（4 R）-羟基脯氨酸和4-溴苯甲醛原位制备的旋光偶氮甲meth内酯与N-哌啶基马来酰亚胺之间进行1,3-偶极环加成反应（方案1）。根据该协议，三环酰亚胺（化合物（±） - 15 - （±） - 18和（+） - 21）和内酰胺（化合物（+） - 2）用OH或醚取代基抑制剂在C（7）在合成了脯氨酸衍生的吡咯烷环，以专门研究氧阴离子孔的结合特征（方案2-4）。生物测定（表）表明，凝血酶中的极性氧阴离子孔不适合容纳低极性的大取代基，从而证实了先前的发现。相反，三环内酰胺（+）- 2（K i =
• A Novel Synthesis of Highly Substituted Perhydropyrrolizines, Perhydroindolizines, and Pyrrolidines: Inhibition of the Peptidyl-Prolylcis/trans Isomerase (PPIase) Pin1
  作者：Romain Siegrist、Martina Zürcher、Corinne Baumgartner、Paul Seiler、François Diederich、Sebastian Daum、Gunter Fischer、Christian Klein、Markus Dangl、Manfred Schwaiger

  DOI：10.1002/hlca.200790028

  日期：2007.2

  as well as cell proliferation and differentiation. Based on computer modeling (Fig. 2), the new perhydropyrrolizinone derivatives (−)-1a,b, decorated with two substituents, were selected and synthesized (Schemes 1–3). While enzymatic assays showed no biological activity, 15N,1H-HSQC-NMR spectroscopy revealed that (−)-1a,b bind to the WW recognition domain of Pin1, apparently in a mode that does not

  在本文中，我们描述了抑制肽基脯氨酰顺/反异构酶（PPIase）PIn1（一种致癌靶标）的高度取代的全氢吡咯嗪酮的合成和生物学评估。该酶选择性催化磷酸化的丝氨酸或苏氨酸与脯氨酸之间肽键的顺式/反式异构化，从而引起构象变化。这种结构修饰在许多细胞事件中起着重要作用，例如细胞周期进程，转录调控，RNA加工以及细胞增殖和分化。基于计算机建模（图2），新的全氢吡咯烷酮衍生物（-）- 1a，b选择并合成了用两个取代基修饰的，（方案1-3）。虽然酶法测定没有生物学活性，但15 N，1 H-HSQC-NMR光谱显示（-）- 1a，b与PIn1的WW识别域结合，显然以不抑制PPIase活性的方式。为了使络合物进入更大的活性位点，而不是进入PIn1的更紧密的WW结构域，并增强整体结合亲和力，我们设计了一个全氢吡咯烷嗪支架，并用其他芳香族残基取代（图5）。已开发出针对此类化合物的新颖，直接的合成方法（方案4和5），外消旋化合物（±）-发现22a
• Highly Efficient and Diastereoselective Synthesis of New Pyrazolylpyrrolizine and Pyrazolylpyrrolidine Derivates by a Three-Component Domino Process
  作者：Jairo Quiroga、Jaime Gálvez、Rodrigo Abonia、Braulio Insuasty、Alejandro Ortíz、Justo Cobo、Manuel Nogueras

  DOI：10.3390/molecules19044284

  日期：——

  Diastereoselective reactions between 4-formylpyrazoles, N-substituted maleimides and glycine derivates led to new series of pyrazolyldipyrrolo [3,4-a:3',4'-f]pyrrolizines and pyrazolylpyrrolo[3,4-c]pyrroles in good yields. The reactions proceeded by a domino process through azomethine ylides formed in situ via a 1,3-dipolar cycloaddition reaction.

  4-甲酰基吡唑、N-取代马来酰亚胺和甘氨酸衍生物之间的非对映选择性反应产生了新系列的吡唑基二吡咯[3,4-a:3',4'-f]吡咯嗪和吡唑基吡咯并[3,4-c]吡咯，收率良好。该反应通过多米诺过程通过 1,3-偶极环加成反应原位形成的偶氮甲碱叶立德进行。
• Dioxopyrrolo pyrrole derivatives
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US05686459A1

  公开（公告）日：1997-11-11

  Novel dioxopyrrolo-pyrrole derivatives of the formula ##STR1## as well as hydrates or solvates thereof, which inhibit thrombin-induced or Factor Xa-induced platelet aggregation and fibrinogen clotting in blood plasma. The derivatives can be manufactured from the corresponding maleimides which are N-substituted by .alpha.-amino carboxylic acids of the formula HN(R.sup.2)CH(R.sup.4)COOH, or functional derivatives thereof; and ketones or aldehydes of the formula R.sup.5 C(O)R.sup.6.

  新型二氧吡咯-吡咯衍生物的化学式为##STR1##，以及其水合物或溶剂合物，可以抑制血浆中由凝血酶或Xa因子诱导的血小板聚集和纤维蛋白原凝固。这些衍生物可以由相应的马来酰亚胺制备而成，这些马来酰亚胺通过α-氨基羧酸的HNR2CH(R4)COOH的化学式进行N取代，或其功能衍生物；以及化学式R5C(O)R6的酮或醛。